Wprowadzenie

Paracetamol (w Europie) lub acetaminofen (w Stanach Zjednoczonych) to dwie nazwy międzynarodowe tej samej substancji pochodzące od jej nazwy chemicznej (N-acetylo-para-aminofenol). Postać paracetamolu do stosowania doustnego została w 1951 r. wstępnie zatwierdzona w Stanach Zjednoczonych przez Food and Drug Administration (FDA) jako lek i wprowadzona do lecznictwa dwa lata później. W 1955 r. na rynku farmaceutycznym pojawił się dostępny na receptę lek przeciwbólowy i przeciwgorączkowy dla dzieci Tylenol Children's Elixir, który reklamowano jako pierwszy „aspirin-free antypyretic and pain reliever”. Rok później w Wielkiej Brytanii wprowadzono do sprzedaży bez recepty tabletki Panadol zawierające 500 mg paracetamolu.

W Polsce paracetamol jest dostępny od 1961 r. i należy obecnie do najczęściej sprzedawanych bez recepty leków przeciwgorączkowych i przeciwbólowych. W obrocie znajduje się kilkadziesiąt preparatów zawierających bądź sam paracetamol, bądź jego połączenie z innymi substancjami czynnymi. Sytuacja ta stwarza zagrożenie ze względu na ryzyko przedawkowania z powodu wielu różnych nazw handlowych leków zawierających paracetamol.

Mechanizm działania paracetamolu

Mechanizm działania paracetamolu jest złożony. Mimo że lek zsyntetyzowano ponad 100 lat temu i od ponad 50 lat jest szeroko stosowany w lecznictwie, mechanizm jego działania w dalszym ciągu nie został do końca wyjaśniony. Paracetamol działa przeciwbólowo i przeciwgorączkowo podobnie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), ale w przeciwieństwie do nich praktycznie nie działa przeciwzapalnie. Stosowany w dawkach leczniczych nie powoduje również typowych dla NLPZ działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego i nerek. Podobnie jak NLPZ, hamuje syntezę prostaglandyn na etapie konwersji kwasu arachidonowego do prostaglandyny H₂ (PGH₂). Proces ten jest katalizowany przez syntazę cyklicznego nadtlenku prostaglandynowego (PGHS), tj. cyklooksygenazę (COX), w obrębie której występują 2 główne izoenzymy: COX-1 i COX-2. Przypisywany przez niektórych autorów udział trzeciego izoenzymu, tj. COX-3, w mechanizmie działania paracetamolu u człowieka nie znajduje uzasadnienia, co potwierdziły badania przeprowadzone w ostatniej dekadzie.^1,2

Podczas gdy NLPZ hamują cyklooksygenazę przez konkurowanie z kwasem arachidonowym o miejsce aktywne enzymu, paracetamol prawdopodobnie działa jako czynnik redukujący kation żelaza w rodniku protoporfirynowym IX w części peroksydazowej enzymu PGHS, który pośrednio odgrywa istotną rolę w katalizowaniu reakcji utleniania kwasu arachidonowego.

Wyniki badań wykazują, że paracetamol jest preferencyjnym inhibitorem izoenzymu COX-2, jednak jego działanie w dużym stopniu zależy od stanu oksydoredukcyjnego tkanek. Wśród innych możliwości ośrodkowego działania paracetamolu wymienia się m.in. działanie pobudzające na rdzeniowe zstępujące szlaki serotoninergiczne, które biorą udział w tłumieniu przewodzenia bodźców bólowych. Badania nad mechanizmem działania paracetamolu postrzegają go jako prolek, który dzięki swym czynnym metabolitom wykazuje związek z układem endokannabinoidowym.

Badania nad mechanizmem działania paracetamolu powinny zostać zweryfikowane nie tylko w aspekcie jego działania przeciwbólowego i przeciwgorączkowego, ale także w odniesieniu do mechanizmu działania toksycznego, co ma szczególne znaczenie w sytuacji, gdy mamy do czynienia z coraz większą liczbą zatruć tym lekiem, zwłaszcza przypadkowych.

Biodostępność i dawkowanie paracetamolu u dzieci

Paracetamol jest dostępny w postaci zawiesiny, roztworu doustnego, syropu, granulatu, tabletek, tabletek musujących, czopków oraz preparatów do podawania dożylnego. Działanie lecznicze paracetamolu podanego doustnie występuje po 15-30 minutach w zależności od zastosowanej postaci farmaceutycznej leku.

Stosując paracetamol w postaci czopków doodbytniczych, należy pamiętać, że jego biodostępność po takim podaniu może być nawet o 50% mniejsza niż po podaniu doustnym. Czas osiągnięcia stężenia maksymalnego w surowicy (t_max), od którego zależy działanie przeciwbólowe i przeciwgorączkowe, wynosi 1-4 h. Biodostępność i szybkość wchłaniania paracetamolu podanego w postaci czopków zależy od wielu czynników: dawki i wielkości czopka (im są mniejsze, tym większa jest biodostępność), rodzaju podłoża (im większa lipofilność podłoża, tym większa biodostępność i szybsze działanie leku), a także od stopnia unaczynienia odbytnicy.

W celu szybkiego obniżenia wysokiej gorączki lub w przypadku, gdy doustna lub doodbytnicza droga podania nie jest możliwa, zaleca się dożylne podanie leku.

Dawkowanie zarejestrowanych w Polsce preparatów paracetamolu stosowanych doustnie lub doodbytniczo u dzieci jest następujące:

• dawka jednorazowa u dzieci od 3 miesiąca życia: 10-15 mg/kg m.c., podawana nie częściej niż co 4 h (zazwyczaj 4 dawki/24 h), przy czym maksymalna dawka dobowa stosowana przeciwgorączkowo wynosi 60 mg/kg m.c., a przeciwbólowo – 90 mg/kg m.c.

W niektórych krajach, np. w Wielkiej Brytanii, zaleca się stosowanie większych dawek paracetamolu. I tak British National Formulary for Children³ podaje następujące dawkowanie dla dzieci w wieku od 3 miesiąca życia do 12 roku życia:

• doustnie: pierwsza dawka (w zależności od nasilenia gorączki lub natężenia bólu): 20-30 mg/kg m.c., następnie 15-20 mg/kg m.c./dawkę; maksymalna dawka dobowa wynosi 90 mg/kg m.c.

• doodbytniczo: pierwsza dawka: 30-40 mg/kg m.c., następnie 25-30 mg/kg m.c./dawkę; maksymalna dawka dobowa wynosi 120 mg/kg m.c.

Toksyczność paracetamolu w aspekcie jego metabolizmu

Podczas stosowania preparatów paracetamolu z przestrzeganiem prawidłowego dawkowania (tj. maksymalnie 4 g/24 h), nie odnotowano poważniejszych działań niepożądanych, z wyjątkiem możliwych skórnych reakcji alergicznych. Podawanie większych lub długotrwale stosowanych dawek może prowadzić do wystąpienia działań niepożądanych, zwłaszcza ze strony wątroby.