W przypadku zwiększonego stężenia C5OH wykrytego w badaniu przesiewowym u noworodka należy wykonać: powtórne oznaczenie profilu acylokarnityn w suchej kropli krwi metodą MS/MS, aktywność biotynidazy (w suchej kropli krwi badanie jakościowe lub w surowicy badanie ilościowe) i profil kwasów organicznych w moczu metodą GC/MS, a także u matki noworodka równoczesne oznaczenie acylokarnityn w suchej kropli krwi metodą MS/MS i profil kwasów organicznych w moczu metodą GC/MS (tabela).

Deficyt biotynidazy powinien być wykluczony już na pierwszym etapie diagnostyki różnicowej. Jest on wrodzoną wadą metabolizmu dziedziczącą się w sposób autosomalny recesywny, przebiegającą z postępującymi objawami neurologicznymi (w tym drgawki oporne na leczenie, hipotonia, ataksja) i skórnymi (wysypki, wyłysienie) oraz zaburzeniami biochemicznymi (kwasica mleczanowa). Może się ujawniać już tuż po urodzeniu i wówczas manifestuje się najczęściej śpiączką (obraz typowy dla deficytu syntetazy holokarboksylaz). W pierwotnym deficycie biotynidazy choroba ujawnia się w okresie niemowlęcym, ale także może przebiegać skrycie. Skutecznym leczeniem jest stała, wcześnie wprowadzona suplementacja biotyny. Deficyt biotynidazy nie wymaga modyfikacji postępowania dietetycznego. U dzieci z objawami sugerującymi deficyt biotynidazy wskazane jest włączenie biotyny (w dawce 15-20 mg/24 h) jeszcze przed uzyskaniem wyników weryfikujących to rozpoznanie, a odstawienie w przypadku wykluczenia deficytu.

Zwiększone stężenie C5OH u noworodka wymaga wykonania profilu kwasów organicznych w moczu, tzn. przeprowadzenia diagnostyki różnicowej w kierunku następujących acydurii organicznych:

  • deficytu liazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A 
  • deficytu beta-ketotiolazy
  • acydurii 2-metylo-3-hydroksymasłowej
  • acydurii 3-metyloglutakonowej

Wobec wykazania obecności metabolitów typowych dla deficytu MCC u matki wskazane jest objęcie jej opieką ośrodka medycyny metabolicznej, w tym przeprowadzenie pełnej diagnostyki u niej i u dziecka.

Utrzymywanie się zwiększonego stężenia C5OH i wykazanie wydalania z moczem 3-HIVA i MCG (zwłaszcza przy prawidłowych wynikach tych badań u matki) wskazują na rozpoznanie deficytu MCC u dziecka. W celu ostatecznego potwierdzenia choroby wskazane byłoby przeprowadzenie badań enzymatycznych w fibroblastach skóry lub limfoblastach (niedostępnych w kraju) i/lub molekularnych (sekwencjonowanie genów MCCC1 i MCCC2). Po rozpoznaniu deficytu MCC dziecko powinno pozostać pod opieką i kontrolą kliniczno-dietetyczną ośrodka medycyny metabolicznej, wskazane jest też udzielenie pisemnej porady genetycznej rodzinie.

Postępowanie terapeutyczne w deficycie MCC

Zalecenia terapeutyczne w deficycie MCC zależą od ciężkości obrazu klinicznego i określenia ryzyka progresji choroby. Rozpoczęcie leczenia dietetycznego u pacjentów z rozpoznanym objawowo deficytem MCC nie budzi wątpliwości. Podstawową modyfikacją żywienia jest ograniczenie spożycia leucyny, pozwalające na zminimalizowanie powstawania nieprawidłowych acylokarnityn, przy równoczesnym utrzymaniu dodatniego bilansu azotowego, warunkującego prawidłowy rozwój organizmu.15 W diecie noworodka/niemowlęcia zmniejszenie podaży leucyny jest możliwe dzięki zastąpieniu części mleka modyfikowanego specjalnym preparatem białkozastępczym, niezawierającym tego aminokwasu. Podobnie jest przy karmieniu piersią, które wymaga ograniczenia dobowej ilości pokarmu w zależności od stanu klinicznego i wyników biochemicznych. Do końca pierwszego roku życia rozszerzanie diety o pokarmy stałe powinno być zgodne z przyjętym schematem żywienia niemowląt. Wyjątek stanowią produkty bogatobiałkowe, takie jak mięso, żółtko, twaróg, które mogą być całkowicie wykluczone z jadłospisu dziecka lub być dozwolone (najczęściej zamiennie) w bardzo ograniczonych i ściśle określonych ilościach. W kolejnych latach życia pacjenci z deficytem MCC pozostający na diecie z ograniczeniem leucyny wymagają regularnego monitorowania tempa rozwoju i wszystkich parametrów stanu odżywienia. Przy zbyt restrykcyjnym ograniczeniu leucyny (tego egzogennego aminokwasu) istnieje, podobnie jak to obserwowano u dzieci z fenyloketonurią, ryzyko spowolnienia rozwoju fizycznego, szczególnie w pierwszych 3-4 latach życia, co jednak nie wydaje się tak groźne jak niekorzystny wpływ takiej sytuacji na rozwój intelektualny małego dziecka.16,17 Ze względu na małe zapasy energetyczne u niemowląt/dzieci stany katabolizmu wywołane infekcją z gorączką, wymiotami lub biegunką mogą szybko doprowadzić do dekompensacji metabolicznej z jej konsekwencjami. Dlatego ważnym zaleceniem dla rodziców dziecka z deficytem MCC jest unikanie przedłużonego głodzenia zarówno w stanie zdrowia, jak i w czasie przejściowej choroby. Szczególne postępowanie w sytuacjach zagrożenia jest zalecane także wszystkim pacjentom bez objawów z deficytem MCC. Natomiast dieta z ograniczeniem leucyny lub białka naturalnego raczej nie jest zalecana dla niemowląt/dzieci bez objawów z tą wrodzoną wadą metabolizmu (zgodność opinii zespołu ekspertów oceniona metodą Delphi - 85%).1

W dostępnym piśmiennictwie nie opublikowano dotychczas randomizowanych badań oceniających wpływ diety o obniżonej zawartości leucyny na brak lub opóźnienie wystąpienia objawów klinicznych. Z drugiej strony opisywane przypadki dzieci z deficytem MCC bez objawów, u których wystąpiła kryza metaboliczna na skutek odstąpienia od zalecanego leczenia i właściwego postępowania, wskazują na stałe zagrożenie ujawnienia się pełnego obrazu choroby, wymagające zdecydowanej zmiany zaleceń terapeutycznych. Przedstawiono na przykład przypadek nagłej senności ze znaczną kwasicą metaboliczną i hipoglikemią w przebiegu infekcji górnych dróg oddechowych u 19-miesięcznej dziewczynki, zdiagnozowanej w badaniach przesiewowych, u której rodzice zaprzestali stosowania diety z ograniczeniem białka naturalnego, a także suplementacji L-karnityny.18

Zwykle zaleca się u pacjentów z deficytem MCC podaż L-karnityny, która ma działanie odtruwające, ponieważ wiąże w organizmie toksyczne metabolity, tworząc izowalerylokarnitynę wydalaną z moczem. Dawkowanie zależy od aktualnego stężenia wolnej karnityny w surowicy, które należy regularnie monitorować. Najczęściej stosowana dawka L-karnityny to ok. 50 mg/kg/24 h. Często w chwili rozpoznania u pacjentów z objawami wykazywany jest wtórny niedobór wolnej karnityny w surowicy, podczas gdy stężenie karnityny całkowitej pozostaje w normie.

W stanach zagrażających wystąpieniem dekompensacji metabolicznej – najczęściej są to infekcje (zwłaszcza gorączkowe), przedłużone głodzenie, szczepienia, urazy lub nadmierna podaż białka – bezwzględnie należy zapewnić podaż kalorii przez częste pojenie słodkimi napojami lub polimerami glukozy i ograniczyć podaż białka naturalnego w diecie. Gdy jest to niemożliwe (np. z powodu braku łaknienia i/lub wymiotów) i/lub rozwijają się niepokojące objawy (np. senność, drżenia, zaburzenia równowagi), niezbędna jest pilna hospitalizacja w celu przerwania stanu katabolizmu. Uzyskuje się to dzięki wlewom dożylnym stężonej glukozy (ok. 10 mg/kg/min), odstawieniu białka naturalnego (ale nie dłużej niż na 48 godzin) i stosowaniu L-karnityny doustnie lub dożylnie w dużych dawkach (ok. 100 mg/kg/24 h).

Podsumowanie

Deficyt MCC jako najczęściej identyfikowana choroba w badaniu przesiewowym noworodków metodą MS/MS powinien być znany pediatrom, którzy często (obok neonatologów) przeprowadzają diagnostykę różnicową i potem sprawują opiekę nad pacjentami wraz z monitorowaniem przebiegu choroby. Decydują również o leczeniu w stanie nagłym, kiedy znajomość właściwego postępowania terapeutycznego jest bardzo istotna i nieraz warunkuje rokowanie u dziecka.

Możliwość wystąpienia różnych fenotypów choroby i brak biomarkerów świadczących o spodziewanym przebiegu klinicznym (ani biochemiczne odchylenia w deficycie MCC, ani genotyp) nie pozwalają na przewidywanie obrazu klinicznego choroby ani decyzję, kogo leczyć. Klinicysta musi kierować się własnym doświadczeniem i odpowiednimi protokołami postępowania.1 Czujność i indywidualne podejście do każdego pacjenta wydają się przy obecnym stanie wiedzy najważniejsze, a współpraca ze specjalistą pediatrii metabolicznej niezbędna.

Pacjenci z deficytem MCC zwykle nie mają żadnych objawów klinicznych w stanie dobrego zdrowia, ale może się u nich rozwinąć ciężka kwasica ketonowa z hipoglikemią podczas ostrego stresu, jakim jest infekcja.19 Uważa się, że także pacjenci bez objawów z deficytem MCC wykrytym w ramach skriningu noworodkowego są zagrożeni wystąpieniem dekompensacji metabolicznej w sytuacji stresowej, o ile odpowiednie postępowanie profilaktyczne i leczenie nie będą włączone podczas ostrej infekcji.18

Konflikt interesów

Autorzy nie zgłaszają żadnych konfiktów interesów związanych z treścią artykułu.

Piśmiennictwo

  1. Arnold GL, Koeberl DD, Matern D, et al. A Delphi-based consensus clinical practice protocol for the diagnosis and management of 3-methylcrotonyl CoA carboxylase deficiency. Mol Genet Metab 2008;93(4):363.
  2. Bartlett K, Bennett MJ, Hill RP, et al. Isolated biotin-resistant 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency presenting with life threatening hypoglycaemia. J Inherit Metab Dis 1984;7:182.
  3. Wolfe LA, Finegold DN, Vockley J, et al. Potential misdiagnosis of 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency associated with absent or trace urinary 3- methylcrotonylglycine. Pediatrics 2007;120: 335-40.
  4. Gallardo ME, Desviat LR, Rodriguez JM et al. The molecular basis of 3-methylcrotonylglycinuria, a disorder of leucine metabolism. Am J Hum Genet 2001;68: 334-46.
  5. Morscher RJ, Grünert SC, Brürer C, et al. A single mutation in MCCC1 or MCCC2 as a potential cause of positive screening for 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency. Mol Genet Metab 2012;105:602-06.
  6. Steen C, Baumgartner ER, Duran M, et al. Metabolic stroke in isolated 3-methylcrotonyl-CoA deficiency. Eur j Pediatr 1999;158:730-33.
  7. De Kremer RD, Latini A, Suormala T, et al. Leukodystrophy and CSF purine abnormalities associated with isolated 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency. Metab Brain Dis 2002;17(1):13-8.
  8. Arnold GL, Salazar D, Neidich JA et al. Outcome of infants diagnosed with 3-methyl-crotonyl-CoA-carboxylase deficiency by newborn screening. Mol Genet Metab 2012;106(4):439.
  9. Baumgartner MR, Almashanu S, Suormala T et al. The molecular basis of human 3-methylcrotonyl-CoA deficiency 2001;107: 495-504.
  10. Grünert SC, Stucki M, Morscher RJ, et al. 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency: clinical, biochemical, enzymatic and molecular studies in 88 individuals. Orphanet J Rare Dis 2012;7:31.
  11. Visser G, Suormala T, Smit GPA, et al. 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency in an infant with cardiomyopathy, in her brother with developmental delay and in their asymptomatic father. Eur J Pediatr 2000;159:901-04.
  12. Schulze A, Lindner M, Kohlmüller D, et al. Expanded newborn screening for inborn errors of metabolism by electrospray ionization-tandem mass spectrometry: results, outcome, and implications. Pediatrics 2003;111:1399.
  13. Stadler SC, Polanetz R, Maier EM, et al. Newborn screening for 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency: population heterogeneity of MCCA and MCCB mutations and impact on risk assessment. Hum Mutat 2006;27:748.
  14. Pokora P, Gradowska W, Ołtarzewski M i wsp.3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency: experience with selective screening in a single center vs newborn screening. J Inherit Metab Dis 2013;36(suppl.2):320.
  15. Mönch E, Link R. Diagnostik und Therapie bei angeborenen Stoffwechselstörungen. Heilbronn 2002:241-60.
  16. Holm VA, Kronmal RA, Williamson M, Roche AF. Physical growth in phenylketonuria: II. Growth of treated children in the PKU Collaborative Study from birth to 4 years of age. Pediatrics 1979;63:700-7.
  17. Acosta P, Malaton KM. Nutrition Management of Patients with Inherited Disorders of aromatic Amino Acid Metabolism. In: Acosta P. Nutrition Management of Patients with Inherited Metabolic Disorders. Jones and Bartlett Publishers, Sudbury, Massachusetts 2010:119-74.
  18. Ficicioglu C, Payan I. 3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency: metabolic decompensation in a noncompliant child detected through newborn screening. Pediatrics 2006;118: 2555-56.
  19. Sweetman L, Williams JC, Branched chain organic acidurias. In: The Metabolic & Molecular Bases of Inherited Disease. 8th edition. Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D (ed.). McGraw Hill, New York 2001:2125-63.
Do góry