W zespole Li-Fraumeni, który spowodowany jest germinalną inaktywującą punktową mutacją genu białka supresorowego p53 (tumor supressor gene p53, TP53), częściej występują mięsaki tkanek miękkich oraz kości, rak piersi, guzy mózgu i białaczka, a w zespole Beckwitha-Weidemanna, który w większości przypadków spowodowany jest mutacją germinalną genu białka p57 – nefroblastoma, hepatoblastoma, rhabdomiosarcoma oraz obecne w okresie noworodkowym makrosomia, makroglossia i hipoglikemia oraz przepuklina pępowinowa, wady uszu, nerek i serca. Dla kompleksu Carneya spowodowanego germinalną mutacją inaktywującą genu podjednostki regulacyjnej 1-alfa kinazy białkowej A (PRKAR1A), obok ZC rozwijającego się u 90-100% chorych, charakterystyczne jest występowanie śluzaków serca i skóry, pigmentacji śluzówek i skóry, włókniakogruczolaków gruczołów piersiowych, guzów jąder lub jajników, guzów tarczycy oraz gruczolaków przysadki. Dla zespołu McCune-Albrighta spowodowanego somatyczną postzygotyczną aktywującą mutacją genu GNAS1 dla podjednostki alfa białka regulatorowego G, obok występującego u 5% chorych ZC w przebiegu makroguzkowego rozrostu nadnerczy, charakterystyczne są plamy cafe au lait na skórze, przedwczesne rzekome dojrzewanie, dysplazja włóknista kości, trwała wrodzona nadczynność tarczycy, nadczynność przytarczyc oraz gigantyzm. W rzadkich przypadkach mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1 (multiple endocrine neoplasm, MEN-1) spowodowanej mutacją inaktywującą genu MEN-1 kodującego białko meninę, obok objawów ZC spowodowanych wydzielaniem ACTH przez gruczolak przysadki, mogą wstępować objawy gruczolaków przysadki produkujących inne hormony tropowe oraz objawy hormonalnie czynnych guzów trzustki (insulinoma, gastrinoma) i przytarczyc (nadczynność przytarczyc w wyniku ich rozrostu). Na ektopiczne wydzielanie ACTH lub CRH mogą wskazywać różnorodne objawy wywołane przez inne niż ACTH peptydy wydzielane przez rakowiaki oskrzeli, grasicy, nerek lub dwunastnicy, guzy neuroendokrynne trzustki, guz Wilmsa, neuroblastoma oraz rak rdzeniasty tarczycy.

W zespołach (z wyjątkiem zespołu McCune-Albrighta) dodatni może być wywiad rodzinny dotyczący chorób stanowiących komponenty tych zespołów.^2,4,7,13,14

Hormonalne badania lokalizacyjne

U chorych z potwierdzoną hiperkortyzolemią wykonuje się badania hormonalne oraz obrazowe mające na celu ujawnienie lokalizacji przyczyny: ACTH-zależnej lub ACTH-niezależnej (ryc. 2). Do badań hormonalnych należą: 1. oznaczenie stężenia ACTH w surowicy krwi pobranej o godzinie 9.00, 2. test z CRH z oznaczeniem stężenia kortyzolu w surowicy krwi po 60 min po jednorazowym dożylnym podaniu 1 μg/kg lub 100 μg CRH, 3. ocena stężeń kortyzolu w surowicy krwi w 2-dniowym teście z małą dawką DXM.

Za ACTH-niezależnym ZC przemawiają: 1. zahamowane poniżej wartości nieoznaczalnej stężenie podstawowe ACTH (<10 ng/l, norma 10-50 ng/l), 2. brak supresji kortyzolemii w teście hamowania małą dawką DXM (u zdrowych dzieci obserwuje się supresję <50 nmol/l). Natomiast za chorobą Cushinga przemawiają: 1. prawidłowe lub podwyższone (>20 ng/l) stężenie podstawowe ACTH (stężenie powyżej 29 ng/l u dzieci z hiperkortyzolemią pozwala z 70% czułością na rozpoznanie choroby Cushinga),¹⁵ 2. wzrost kortyzolemii po obciążeniu CRH o ponad 20% wartości wyjściowej oraz w większości przypadków wzrost stężenia także ACTH o więcej niż 35% wartości wyjściowej (w ektopicznym ZC brak jest wzrostu stężeń obu hormonów), 3. różnego stopnia supresja kortyzolemii w teście hamowania małą dawką DXM. W niektórych przypadkach o subklinicznym przebiegu nie obserwuje się supresji podstawowego stężenia ACTH w PPNAD oraz zwiększonego wydzielania ACTH w chorobie Cushinga. W przypadkach PPNAD przebiegających cyklicznie z okresami prawidłowego lub nieznacznie podwyższonego wydalania wolnego kortyzolu w moczu dobowym obserwowany jest ponadto paradoksalny ponad 50% wzrost wydalania wolnego kortyzolu z moczem zarówno w krótkim, jak i długim teście hamowania DXM.^1-3,9

W przypadkach androgenizacji, nadciśnienia, rzekomego przedwczesnego dojrzewania, które mogą występować w gruczolakach oraz rakach kory nadnerczy, PPNAD, zespole McCune-Albrighta oraz w AIMAH należy oznaczyć stężenie testosteronu, estradiolu, androstendionu, DHEAS oraz aldosteronu i reniny (lub reninowej aktywności osocza). Wyniki oznaczeń nie zawsze jednak korelują z obrazem klinicznym. Może być za to odpowiedzialne wydzielanie przez niektóre guzy i rozrosty kory nadnerczy aktywnych biologicznie prekursorów androgenów i mineralokortykosteroidów, które nie są wykrywane przy pomocy standardowych zestawów. W tych przypadkach zastosowanie ma oznaczenie profilu steroidowego w moczu z dobowej zbiórki metodą chromatografii gazowej ze spektrometrią masową (gas chromatography, mass spectrometry, GC-MS). U chorych z objawami rzekomego dojrzewania stężenie gonadotropin (LH oraz FSH) jest zahamowane.² Diagnostyka ektopowego ZC oraz AIMAH nie różni się od przeprowadzanej u dorosłych.

Diagnostyka obrazowa

W każdym przypadku ACTH-niezależnego ZC wykonuje się badanie TK, rzadziej MR, nadnerczy w celu różnicowania między guzem kory nadnerczy a guzkowym rozrostem kory nadnerczy. Badanie USG nie ma w tych przypadkach zastosowania ze względu na zbyt małą czułość i trafność. Większość raków/gruczolaków, a także guzków kory nadnerczy w makroguzkowym jej rozroście ma średnicę przekraczającą 1 cm, zwykle około 5 cm, i jest widoczna w badaniu MR/TK. W PPNAD rozmiary nadnerczy są prawidłowe lub zmniejszone, a guzki, których średnica jest zwykle mniejsza od 5 mm, są w około 2/3 przypadków niewidoczne w obu badaniach. W ACTH-zależnym ZC u dzieci i młodzieży badanie MR ujawnia obecność i położenie guza w przysadce jedynie u około 50% chorych. Spowodowane jest to małą, poniżej 4 mm, średnicą oraz izointensywnym w tych przypadkach sygnałem mikrogruczolaków, które nie ulegają wzmocnieniu po podaniu kontrastu gadolinowego. Zdaniem niektórych autorów bardziej czułe w rozpoznawaniu mikrogruczolaków wydzielających ACTH jest badanie SPGR (postcontrast spoiled gradient-recolled) MR.¹⁶

U dorosłych oznaczenie ACTH we krwi pobranej podczas obustronnego cewnikowania dolnych zatok skalistych jest pomocne w różnicowaniu ektopicznego ZC od choroby Cushinga. U dzieci natomiast badanie to wykonywane jest w celu wykazania lateralizacji wydzielania ACTH w przysadce u chorych z chorobą Cushinga, u których nie udało się badaniem MR uwidocznić mikrogruczolaka,^1,9,17 jakkolwiek u 25% chorych dzieci i młodzieży z lokalizacją centralną lub obustronną mikrogruczolaków w przysadce metoda ta jest nieskuteczna.¹¹

Celowość wykonywania tego obciążającego zabiegu u dzieci jest obecnie kwestionowana. Przeprowadzona ostatnio analiza 94 chorych z chorobą Cushinga leczonych w National Institute of Health w Stanach Zjednoczonych wykazała lateralizację sekrecji ACTH u jedynie 58% chorych. Miał na to wpływ znaczny odsetek chorych z centralną (19%) lub obustronną (4%) lokalizacją mikrogruczolaka w przysadce.¹¹ W każdym przypadku ZC należy wykonać zdjęcie rtg kręgosłupa w celu wykrycia ewentualnych deformacji lub złamań kompresyjnych trzonów kręgów oraz badanie densytometryczne w celu oceny stopnia osteoporozy. W przypadku podejrzenia raka kory nadnerczy konieczne jest wykonanie TK klatki piersiowej w celu wykrycia przerzutów do płuc, które obecne są u 30-80% chorych w chwili rozpoznania ZC.¹³

Z czym i jak należy różnicować zespół Cushinga?

Tabela 2. Różnicowanie zespołu Cushinga u dzieci i młodzieży

W tabeli 2 przedstawiono z jakimi stanami klinicznymi należy różnicować ZC u dzieci i młodzieży.

Najprostszą i najskuteczniejszą metodą pozwalającą na różnicowanie ZC z otyłością prostą jest pomiar wzrostu z oceną krzywej wzrastania. Wzrastanie w otyłości prostej, przeciwnie niż w ZC, jest przyspieszone na skutek podwyższonych w tym stanie stężeń insuliny oraz insulinopodobnego czynnika wzrostu typu 1 (insulin-like growth factor 1, IGF-1). Oznaczanie wieku kostnego nie jest pomocne w różnicowaniu ZC z innymi hormonalnymi i metabolicznymi przyczynami niskiego wzrostu, w których jest on także zwykle opóźniony. U chorych z ACTH-niezależnym ZC, u których nie uwidoczniono zmian organicznych w nadnerczach, na rozpoznanie PPNAD wskazuje stwierdzenie mutacji genu PRKAR1A, której jednak nie udaje się wykazać u części chorych. Często rozpoznanie stawiane jest dopiero w czasie zabiegu operacyjnego na podstawie widocznych makroskopowo w nadnerczach licznych guzków, które w około 2/3 przypadków mają brunatne zabarwienie pochodzące od złogów lipofuscyny.^1,2,8,9

Leczenie

W leczeniu jatrogennego ZC podstawowe znaczenie ma zmniejszenie dawki glikokortykosteroidów przez zastosowanie pulsów steroidowych lub podaż leku co drugi dzień oraz hamowanie procesu autoagresji przez monoklonalne przeciwciała (leczenie biologiczne) i leki immunosupresyjne nowej generacji. W każdym przypadku przewlekłej steroidoterapii konieczna jest profilaktyka osteoporozy za pomocą witaminy D3 oraz preparatów wapnia.²

Metodą z wyboru w leczeniu endogennego ZC jest radykalne leczenie operacyjne. W chorobie Cushinga polega ono na selektywnym przezklinowym usunięciu gruczolaka przysadki. W guzach nadnerczy leczenie polega na adrenalektomii jednostronnej w przypadku guza jednego nadnercza, usunięciu obu nadnerczy w PPNAD, zespole McCune-Albrighta, AIMAH lub na usunięciu guza pozaprzysadkowego wydzielającego ektopicznie ACTH lub CRH. Zabieg usunięcia mikrogruczolaka przysadki u dzieci uważany jest za bardziej skomplikowany niż u dorosłych z powodu mniejszego odsetka wykrywanych w przysadce mikrogruczolaków, i powinien być wykonywany w ośrodkach neurochirurgii dorosłych, które posiadają największe doświadczenie.^4,18

W każdym przypadku endogennego ZC obowiązuje przygotowanie przedoperacyjne, które polega na zmniejszeniu hiperkortyzolemii za pomocą preparatów hamujących steroidogenezę (metyrapon, ketokonazol), opanowaniu nadciśnienia tętniczego oraz powikłań hiperkortyzolemii (cukrzyca, zaburzenia lipidowe).

W okresie okołooperacyjnym należy stosować hydrokortyzon, aby zapobiegać przełomowi nadnerczowemu spowodowanemu zahamowaniem przez hiperkortyzolemię osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej. Należy także leczyć osteoporozę posteroidową. Zasady leczenia i stosowane leki są takie same jak u dorosłych.

Leczenie operacyjne w ektopicznym ZC nie zawsze jest możliwe z powodu trudności w ustaleniu lokalizacji guza lub jego rozsianego charakteru. Leczenie zachowawcze nie różni się od stosowanego w ośrodkach dla dorosłych i tam powinno być też prowadzone ze względu na znikome doświadczenie ośrodków pediatrycznych w tym zakresie.