Wprowadzenie

Tabela 1. Etiopatogenetyczny podział zespołu Cushinga u dzieci i młodzieży

Zespół Cushinga (ZC) to zespół objawów klinicznych wynikających z nadmiaru glikokortykosteroidów we krwi produkowanych endogennie w nadnerczach (endogenny ZC) lub podawanych egzogennie (jatrogenny ZC). Fizjologicznie prawidłowe stężenie kortyzolu we krwi zapewnia tzw. oś podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowa. Produkowana i wydzielana w podwzgórzu kortykoliberyna (corticotropin releasing hormone, CRH) jest transportowana krążeniem wrotnym do przedniego płata przysadki, gdzie pobudza komórki kortykotropowe do wydzielania kortykotropiny (adrenocorticotropin hormone, ACTH). ACTH stymuluje korę nadnerczy do wydzielania kortyzolu, a ten hamuje syntezę i sekrecję zarówno CRH, jak i ACTH w tzw. pętli ujemnego sprzężenia zwrotnego. W zespole Cushinga oś podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowa traci zdolność autoregulacji stężenia kortyzolu z powodu nadmiernej sekrecji ACTH (ACTH-zależny ZC) lub kortyzolu (ACTH-niezależny ZC) (tab. 1).^1,2

U dzieci i młodzieży najczęściej występuje jatrogenny ZC spowodowany stosowaniem glikokortykosteroidów (iniekcje, tabletki, krople, aerozole, kremy) w leczeniu chorób z autoagresji, takich jak przewlekłe kłębuszkowe zapalenia nerek, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, choroba Leśniowskiego-Crohna, toczeń rumieniowaty układowy oraz w niektórych przewlekłych chorobach hematologicznych, onkologicznych i pulmonologicznych.

Endogenny ZC jest rzadkim zaburzeniem w porównaniu do innych endokrynopatii występujących w tym wieku. ACTH-zależny ZC może być spowodowany nadmiernym wydzielaniem ACTH przez mikrogruczolaka przysadki (choroba Cushinga) lub ektopicznym poza przysadką wydzielaniem ACTH i/lub CRH przez tkanki guza. ACTH-niezależny ZC jest wywołany autonomicznym wydzielaniem przez nadnercza kortyzolu i metabolitów o jego aktywności przez guz kory nadnerczy (rak/gruczolak), pierwotny pigmentowy rozrost guzkowy kory nadnerczy (primary pigmented nodular adrenocortical disease, PPNAD), makroguzkowy rozrost kory nadnerczy w zespole McCune-Albrighta lub ACTH-niezależny makroguzkowy rozrost nadnerczy (ACTH-independent macronodular adrenal hiperplasia, AIMAH).

Endogenny ZC w populacji ogólnej występuje z częstością 2-5 przypadków na 1 000 000, u dzieci i młodzieży około 10 razy rzadziej niż u dorosłych. W całym okresie rozwojowym najczęstszą jego przyczyną jest choroba Cushinga (75-80% przypadków endogennego ZC) i kolejno: PPNAD (15% przypadków), rak lub gruczolak kory nadnerczy (5-10%), makroguzkowy rozrost nadnerczy w przebiegu zespołu McCune-Albrighta, AIMAH oraz ektopiczne wydzielanie ACTH lub CRH (2-4%). W okresie dziecięcym do 5 roku życia około 80% przypadków ZC stanowi rak/gruczolak kory nadnerczy i znacznie rzadziej makroguzkowy rozrost kory nadnerczy w przebiegu zespołu McCune-Albrighta, a u dzieci starszych około 80% przypadków ZC stanowi choroba Cushinga i znacznie rzadziej PPNAD, AIMAH oraz ektopiczny ZC. Zespół Cushinga występuje częściej u chłopców niż u dziewcząt.^3-6

Kiedy podejrzewać zespół Cushinga?

Rycina 1. Zahamowanie wzrastania i przyrost masy ciała przed leczeniem, z normalizacją szybkości wzrastania i zmniejszeniem masy ciała po: (A) usunięciu raka kory nadnerczy u niemowlęcia oraz (B) po obustronnej adrenaloktemii u dziewczynki z PPNAD. (C) Wzrost masy ciała bez zahamowania wzrastania (wzrost zakończony) u 16-letniej dziewczynki z chorobą Cushinga.

Dla wszystkich postaci ZC u dzieci i młodzieży stałą cechą jest zwolnienie szybkości wzrastania z jednoczesnym przyrostem masy ciała (ryc. 1). Jest to wynikiem katabolicznego działania kortyzolu, bezpośrednio oraz przez zahamowanie osi somatotropowej, na przemianę białkową i tłuszczową oraz metabolizm chrząstek wzrostowych. Dla rozpoznania ZC oraz jego przyczyny istotne jest określenie czasu wystąpienia zwolnienia wzrastania oraz narastania masy ciała. Pomocne są w tym siatki wzrostowe oraz wagowe w książeczce zdrowia dziecka wykreślane przez lekarzy opieki podstawowej i pediatrów w czasie wizyt lekarskich i badań bilansowych oraz fotografie dziecka będące w dyspozycji rodziców. U chorych z rakiem kory nadnerczy w początkowym etapie choroby wzrost może być prawidłowy lub przyspieszony w wyniku działania androgenów wydzielanych przez guz.

U dzieci objawy kliniczne ZC rozwijają się powoli, podstępnie i zależą od wieku dziecka, stopnia nasilenia hiperkortyzolemii (postać subkliniczna lub jawna), od charakteru wydzielania kortyzolu (stały lub cykliczny) oraz od występowania hiperandrogenemii i nadmiaru mineralokortykosteroidów. Badanie obejmować powinno zawsze pomiar ciśnienia tętniczego krwi.^6,7

U dzieci i młodzieży z ZC w większości przypadków widoczne jest zaokrąglenie twarzy, natomiast rozstępy skórne, nadciśnienie tętnicze, labilność emocjonalna oraz uczucie zmęczenia występują jedynie u około połowy chorych. Typowe dla osób dorosłych objawy, takie jak otyłość centralna, twarz typu „księżyc w pełni”, „bawoli” kark, zaniki mięśniowe oraz osłabienie siły mięśniowej, sino-czerwone rozstępy, zaczerwienienie skóry policzków (plethora), bóle kręgosłupa oraz osteoporoza są związane z długotrwałą hiperkortyzolemią i nie zawsze są obecne u dzieci. U chorych w okresie pokwitania występuje opóźnione dojrzewanie lub regresja cech dojrzewania spowodowane hamującym działaniem glikokortykosteroidów na czynność osi gonadalnej. W przypadkach ZC przebiegającego z hiperandrogenemią (rak kory nadnerczy, choroba Cushinga, PPNAD) spowodowaną nadmiarem dehydroepiandrosteronu (DHEAS), androstendionu oraz testosteronu pochodzenia nadnerczowego dojrzewanie ma charakter rzekomy bez udziału gonadoliberyny oraz gonadotropin. Jeżeli ZC występuje przed okresem fizjologicznego dojrzewania, ocena rozwoju płciowego przy zastosowaniu skali Tannera u obu płci oraz orchidometru Pradera u chłopców ujawnia przedwczesny rozwój prącia i moszny oraz owłosienia płciowego (pubarche) przy nieproporcjonalnie małych objętościach jąder u chłopców oraz hirsutyzm, przedwczesne pubarche, maskulinizację sylwetki ciała, bez powiększenia gruczołów piersiowych oraz miesiączki u dziewcząt. W okresie pokwitania brak jest postępu lub występuje regresja cech dojrzewania.^1-5

Rozpoznanie ZC może utrudniać leczenie trądziku pochodnymi izotretynoiny, która modyfikuje wpływ kortyzolu na tkanki.

Jak potwierdzić podejrzenie zespołu Cushinga?

Rycina 2. Schemat postępowania diagnostyczno-leczniczego.

Gdy podejrzewamy ZC, następnym krokiem jest wykazanie nadmiernego wydzielania kortyzolu przez nadnercza (ryc. 2). Należy podkreślić, że wykazanie hiperkortyzolemii może być trudne z uwagi na niejednoznaczne wyniki oznaczeń stężenia kortyzolu. Przyczyną fałszywie ujemnego wyniku może być stosowanie leków zwiększających wątrobowy metabolizm kortyzolu, takich jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i ryfampicyna, a także cykliczny, okresowy przebieg hiperkortyzolemii (PPNAD) lub niewielkie stężenia kortyzolu w początkowej fazie choroby Cushinga. Przyczyną natomiast fałszywie dodatniego wyniku nadmiernej sekrecji kortyzolu i rozpoznania ZC u zdrowych dzieci (rzekomy ZC) może być fizyczny i psychiczny stres, dużego stopnia otyłość, ciąża, przewlekłe ćwiczenia fizyczne, depresja, zła kontrola cukrzycy, ciężkie ostre i przewlekłe choroby, alkoholizm, jadłowstręt, odstawienie narkotyków, lęk, niedożywienie, przyjmowanie dużej ilości płynów. W celu wykazania hiperkortyzolemii wykonuje się powtarzane oznaczenia wydalania kortyzolu oraz testy dynamiczne: 1. trzykrotną, w trzech kolejnych dobach, ocenę dobowego wydalania z moczem wolnego kortyzolu, 2. skróconą ocenę dobowego rytmu wydzielania kortyzolu, polegającą na oznaczeniu stężenia kortyzolu w surowicy krwi o godzinie 9.00, 18.00 oraz w czasie snu o 24.00 i 3.00, 3. test dwudniowy hamowania małą dawką deksametazonu (DXM), który polega na podaniu 0,5 mg DXM co 6 godzin (9.00, 15.00, 21.00, 3.00) przez 48 godzin z oznaczeniem kortyzolemii przed oraz po 48 godzinach testu. Pacjentom z masą ciała poniżej 40 kg zaleca się dawkę 30 μg/kg/dobę.^8,9 W niektórych ośrodkach dla wykrywania hiperkortyzolemii nadal stosowany jest test nocny z DXM, którego wiarygodność jest niewystarczająca.¹⁰ Za ZC przemawiają: 1. zwiększone dobowe wydalanie wolnego kortyzolu z moczem w trzech zbiórkach moczu, 2. zaburzenie rytmu dobowego wydzielania kortyzolu, które wyraża się brakiem zmniejszenia o 50% stężenia kortyzolu o godz. 18.00 w porównaniu do stężenia o godz. 9.00 oraz brakiem dalszego spadku stężenia kortyzolu o godz. 24.00 do wartości nieoznaczalnej poniżej 50 nmol/l (kortyzolemia o godzinie 24.00 <50 ng/l wyklucza rozpoznanie ZC) oraz 3. brak hamowania wydzielania kortyzolu po 48 godzinach testu z małą całkowitą dawką 4 mg DXM (u zdrowych dzieci kortyzolemia powinna być zahamowana <50 nmol/l). Przy podejrzeniu okresowej lub przerywanej hiperkortyzolemii (5-10% chorych z ZC) konieczna jest długoczasowa obserwacja pod kątem szybkości wzrastania oraz dobowego wydalania kortyzolu z moczem.¹¹ Celem różnicowania rzekomego ZC od endogennego ZC pomocny jest złożony test z DXM i CRH, który polega na podaniu CRH rano po 2 dniach standardowego testu z małą dawką DXM, z porównaniem stężenia ACTH i kortyzolu przed podaniem CRH (-15 min, -5 min i 0 min) z ich stężeniem po 15 minutach. Chorzy z rzekomym ZC wykazują niskie lub nieoznaczalne stężenie obu hormonów przed podaniem CRH i zmniejszoną lub brak odpowiedzi po CRH.¹²

Jak ustalić etiologię zespołu Cushinga?

U chorych, u których wykaże się hiperkortyzolemię należy w kolejnym etapie ustalić etiologię ZC (ACTH-zależną lub ACTH-niezależną) przy pomocy hormonalnych i obrazowych badań lokalizacyjnych (ryc. 2). Należy także poszukiwać charakterystycznych objawów dla poszczególnych postaci ZC oraz dla zespołów, w których ze zwiększoną częstością występuje ZC.^1,2,9

Objawy kliniczne

Dla raka kory nadnerczy charakterystyczne są obok zależnych od glikokortykosteroidów objawów cushingoidalnych (3/4 pacjentów) wywołane nadmiarem androgenów nadnerczowych objawy wirylizacji i rzekomego przedwczesnego dojrzewania (90-95% chorych), takie jak trądzik, łojotok, nadmierne owłosienie skóry, w tym owłosienie w okolicach płciowych oraz powiększenie prącia przy małej przedpokwitaniowej objętości jąder u chłopców i powiększenie łechtaczki u dziewcząt, a także nadciśnienie tętnicze spowodowane nadmiarem mineralokortykosteroidów (u 50% chorych). U 10% chorych pierwszym objawem raka kory nadnerczy jest przełom nadciśnieniowy.¹³

Występowanie cech wirylizacji jest typowe także dla choroby Cushinga (pobudzenie przez ACTH produkcji androgenów nadnerczowych). Nie występuje natomiast nadmiar aldosteronu, którego wydzielanie nie zależy od ACTH, ale od pobudzenia osi renina-angiotensyna-aldosteron.