dr n. o zdr. Agnieszka Kozioł-Kozakowska

Teoria programowania metabolicznego zakłada, że w rozwoju człowieka występują okresy krytyczne (ang. critical windows), w których czynniki środowiskowe (w tym żywieniowe) mogą doprowadzić do trwałych zmian w procesach metabolicznych, morfologii oraz rozwoju narządów. Zmiany te z jednej strony stanowią wyraz adaptacji organizmu, z drugiej zaś mogą powodować nieprawidłowości czynnościowe narządów przejawiające się w konkretnych chorobach¹. W odniesieniu do czynników żywieniowych zaproponowano termin „programowanie żywieniowe”, zgodnie z którym zarówno niedobór, jak i nadmiar w diecie pewnych składników pokarmowych w krytycznych okresach życia mogą wywoływać długotrwałe konsekwencje². Najwrażliwszymi na programowanie metaboliczne, w tym żywieniowe, etapami życia są okres ciąży i niemowlęctwa (pierwsze 1000 dni życia dziecka)³.

Prekursorem teorii programowania metabolicznego był lekarz i naukowiec David Barker, który w latach 80. XX wieku opracował hipotezę (hipoteza Barkera) zakładającą występowanie zależności między małą urodzeniową masą ciała dzieci a epidemią chorób sercowo-naczyniowych w późniejszych latach. W kolejnych badaniach została potwierdzona zależność między małą urodzeniową masą ciała a występowaniem nadciśnienia tętniczego, dyslipidemii, udaru mózgu i cukrzycy typu 2 w wieku dorosłym⁴. Mechanizm programowania metabolicznego jest złożony. Mogą na niego wpływać: predyspozycje genetyczne, ekspresja genów regulowana przez składniki odżywcze i modyfikacje epigenetyczne. Równie ważne jest oddziaływanie czynników środowiskowych podczas rozwoju wewnątrzmacicznego i niemowlęcego dziecka. Odgrywają one kluczową rolę w występowaniu różnych chorób w dorosłym życiu^5,6.

Jedną z chorób, która może zostać zaprogramowana metabolicznie, jest otyłość. W badaniach zaobserwowano związek między szybkim przyrostem masy ciała niemowląt a późniejszym ryzykiem rozwoju u nich nadwagi i otyłości^7-9. Na podstawie metaanalizy Druet i wsp. stwierdzili, że zwiększenie o jedno odchylenie standardowe (SD – standard deviation) masy ciała (Z-score; Z-score definiuje się jako liczbę odchyleń standardowych od średniej normy określonej dla danej populacji) w pierwszym roku życia wiąże się z 2-krotnie większym ryzykiem wystąpienia otyłości u dzieci i o 23% wyższym ryzykiem zachorowania na nią w wieku dorosłym¹⁰. Uważa się, że okres niemowlęctwa jest kluczowym oknem programowania metabolicznego, ponieważ narządy dzieci w tym wieku nadal (tak jak w życiu płodowym) zachowują znaczną plastyczność w celu dostosowania się do ekspozycji żywieniowych i środowiskowych^11-14.

Występowanie otyłości na całym świecie wzrasta w zastraszającym tempie, szczególnie wśród dzieci i młodzieży. World Health Organization (WHO) szacuje, że jeśli utrzymają się obecne trendy, to do 2025 roku liczba niemowląt i małych dzieci z nadwagą wzrośnie do 70 mln¹⁵. W dzieciństwie najszybszy przyrost masy ciała przypada między 2 a 6 rokiem życia, a 90% trzylatków ze stwierdzoną otyłością choruje na nadwagę lub otyłość w trakcie okresu dojrzewania. Otyłość u dzieci wiąże się z wczesnym występowaniem chorób towarzyszących, które kiedyś uważano za typowe dla wieku dorosłego, np. cukrzycy typu 2¹⁶. W Polsce u ponad 30% dzieci w wieku 1-3 lat stwierdza się nadmierną masę ciała. Dlatego ten wczesny wiek stanowi krytyczny moment do przeprowadzenia interwencji ukierunkowanych na przyszłe zdrowie dziecka¹⁷.

Hipoteza wczesnej podaży białka

Jednym ze składników diety, któremu przypisuje się rolę epigenetyczną w kształtowaniu ryzyka rozwoju otyłości, jest białko. Szybki przyrost masy ciała w niemowlęctwie jest jednym z mechanizmów leżących u podstaw tzw. hipotezy wczesnej podaży białka. Koncepcja ta zakłada, że nadmierne spożycie białka w niemowlęctwie zwiększa ryzyko rozwoju otyłości w późniejszym wieku¹⁸. Głównym źródłem tego składnika w diecie niemowląt jest mleko matki lub mleko modyfikowane. Jednak spożycie białka przez niemowlęta karmione mlekiem modyfikowanym przebiega inaczej niż u dzieci karmionych piersią. Z wiekiem zapotrzebowanie na ten składnik się zmniejsza, tymczasem jego zawartość w mieszankach jest stała. Dlatego spożycie białka przez niemowlęta karmione mlekiem modyfikowanym – jak potwierdzono w badaniach – przewyższa ich zapotrzebowanie, co może mieć związek ze zwiększeniem ryzyka otyłości^19,20. W przeciwieństwie do stosunkowo niewielkiej różnicy w spożyciu energii karmienie tradycyjnym preparatem mleka modyfikowanego (o standardowej zawartości białka) wiąże się ze spożyciem białka większym o 55-80% – zostało to obliczone na podstawie całkowitego spożycia azotu¹⁹. Różnica ta może być jeszcze większa, biorąc pod uwagę, że blisko jedna czwarta zawartości azotu w mleku kobiecym składa się z niebiałkowych związków azotowych, a znaczna część biofunkcyjnych białek mleka kobiecego jest odporna na trawienie w jelitach i wydalana z kałem w nienaruszonej formie^20,21. W jednym z badań analizowano wpływ mleka modyfikowanego o niskiej zawartości białka 1,61 g/100 kcal i mleka modyfikowanego o zawartości białka 2,15 g/100 kcal na rozwój niemowląt. Do badania włączono 3-miesięczne dzieci urodzone przez matki z nadwagą i otyłością, które do ukończenia roku były karmione mlekiem modyfikowanym. Niemowlęta, którym podawano mieszankę niskobiałkową, przybierały na wadze znacznie wolniej od dzieci karmionych mieszanką wysokobiałkową²². Podobne wyniki uzyskano u niemowląt matek bez otyłości²³. W badaniach tych zaobserwowano również, że mleko modyfikowane o niskiej zawartości białka wspiera prawidłowy wzrost. Wyniki te sugerują zatem, że zmniejszenie ilości białka w mlekach modyfikowanych jest bezpieczne, a ograniczenie ogólnego dużego spożycia tego składnika w okresie niemowlęcym zbliża jego spożycie do ilości przyjmowych przez niemowlęta karmione piersią. To zaś może zmniejszyć ryzyko późniejszego rozwoju nadwagi i otyłości.

Hipotezę wczesnej podaży białka potwierdzono ostatecznie w dużym międzynarodowym badaniu klinicznym Childhood Obesity Project (CHOP), przeprowadzonym w 5 krajach europejskich, do którego włączono 1678 zdrowych niemowląt urodzonych o czasie z urodzeniową masą ciała odpowiednią dla wieku ciążowego^14,18,21. Dzieci losowo przydzielano do grupy karmionej konwencjonalną mieszanką mleczną o wysokiej zawartości białka (11,1% energii, tj. 2,05 g/100 ml) lub do grupy karmionej izoenergetyczną formułą interwencyjną o zmniejszonej zawartości białka, zbliżonej do mleka kobiecego (7,1% energii, tj. 1,25 g/100 ml). Po ukończeniu 6 miesiąca życia niemowlęta otrzymywały mleko następne o wysokiej lub niskiej zawartości białka (odpowiednio: 8,8% energii i 17,6% energii). Randomizacja miała charakter podwójnie ślepej próby. Zaobserwowano, że duża podaż białka zwiększa w osoczu i tkankach stężenia aminokwasów insulinogennych, które są mediatorami wzrostu insuliny i insulinopodobnego czynnika wzrostu typu 1 (IGF – insulin-like growth factor 1), co indukuje większy przyrost masy ciała i odkładanie się tkanki tłuszczowej, powodując wzrost ryzyka otyłości w wieku 2 lat. Mniejsza podaż białka była związana z obniżeniem stężenia niezbędnych aminokwasów w osoczu, co świadczy o mniejszym zaopatrzeniu w białko (preparaty mleka modyfikowanego zastosowane w badaniu miały taki sam skład aminokwasowy), oraz ze zmniejszeniem wydzielania insuliny i IGF1, jak również z normalizacją wskaźnika masy ciała (BMI – body mass index) w wieku 2 lat w porównaniu z grupą referencyjną karmioną piersią^18,24,25.

W dalszej obserwacji badanych dzieci do 6 roku życia wykazano długotrwały wpływ wczesnego żywienia na późniejsze zdrowie. Sześcioletnie dzieci, które w przeszłości były karmione piersią, miały znacznie niższy BMI od ich rówieśników, którym w niemowlęctwie podawano tradycyjne preparaty mleka modyfikowanego o wysokiej zawartości białka, co zgadza się z wynikami badań obserwacyjnych²⁶. Natomiast BMI dzieci, które w pierwszym roku życia otrzymywały eksperymentalną formułę mleka modyfikowanego o obniżonej zawartości białka (ale jednakowej zawartości energii), był znacznie niższy niż dzieci w grupie kontrolnej i nie różnił się od BMI dzieci z grupy referencyjnej karmionej piersią²⁷. Mniejsza podaż białka w okresie niemowlęcym zmniejszała ryzyko otyłości we wczesnym wieku szkolnym odpowiednio 2,43-krotnie (nieskorygowane ryzyko względne) lub 2,87-krotnie (skorygowane ryzyko względne). W badaniu CHOP wykazano również zwiększenie zawartości tłuszczu trzewnego przy niezmienionej ilości tłuszczu podskórnego u dzieci w wieku 5 lat, które otrzymywały w niemowlęctwie większą ilość białka²⁸. Dowiedziono, że stosowanie wysokobiałkowej mieszanki mlecznej w pierwszym roku życia wiąże się z odkładaniem tkanki tłuszczowej od 2 roku życia, co podwaja ryzyko nadmiaru tkanki tłuszczowej w wieku 6 lat w porównaniu z mlekiem modyfikowanym o obniżonej zawartości białka. W badaniu tym potwierdzono zatem hipotezę, że u dzieci karmionych mlekiem modyfikowanym o obniżonej zawartości białka ryzyko wystąpienia otyłości w wieku 6 lat jest mniejsze²⁹.

Potencjalne mechanizmy metaboliczne

W badaniu CHOP u dzieci karmionych mlekiem modyfikowanym o zwiększonej ilości białka zaobserwowano podwyższone stężenie aminokwasów rozgałęzionych (BCAA – branched-chain amino acids) w osoczu (leucyny, izoleucyny i waliny) przy niezwiększonym stężeniu innych aminokwasów. Autorzy twierdzą, że może to być przyczyną nadmiernego przyrostu masy ciała i tkanki tłuszczowej u dzieci, u których stosowano mieszankę bogatą w białko, w porównaniu z dziećmi karmionymi piersią³⁰. W badaniach na zwierzętach wykazano, że aminokwasy są silniejszymi stymulatorami uwalniania IGF1 niż glukoza³¹. U 4-tygodniowych szczurów będących przez tydzień na diecie o zawartości białka wynoszącej 15% (zamiast 5%) zaobserwowano ponad 4-krotny wzrost IGF1 w surowicy. Aminokwasy również znacząco wpływają na wydzielanie insuliny, pełniąc kluczową funkcję regulacyjną w szlakach anabolicznych i odkładaniu lipidów podczas wczesnego wzrostu^32,33. Podstawowym stymulatorem dla insuliny jest glukoza, ale jej wpływ na wydzielanie tego hormonu jest znacznie osłabiony w sytuacji małej podaży białka³⁴. W badaniach z udziałem ludzi również potwierdzono potencjalną rolę aminokwasów w regulacji wzrostu¹⁴. Kirchberg i wsp. dostarczają nowych dowodów na potwierdzenie hipotezy, że BCAA odgrywają kluczową rolę we wpływie diety wysokobiałkowej na β-oksydację i magazynowanie tłuszczu. Autorzy wskazują, że duża zawartość białka w preparatach mleka modyfikowanego dla niemowląt, powodująca zwiększenie ilości BCAA w osoczu, wpływa na nasycenie szlaku degradacji BCAA, co z kolei hamuje początkowy etap β-oksydacji i prowadzi w ten sposób do wczesnego szybkiego przyrostu masy ciała i odkładania się tłuszczu³⁵.

Innym postulowanym szlakiem, w którym aminokwasy i czynniki wzrostu (insulina i IGF1) mogą skutecznie modulować odpowiedź metaboliczną i wzrost masy ciała u dzieci, jest kinaza treoninowo-serynowa, tzw. ssaczy cel rapamycyny (mTOR – mammalian target of rapamycin). Jest ona najważniejszym regulatorem kontroli proliferacji, różnicowania, wzrostu i przeżycia komórek. Szlak ten stanowi skomplikowany system, w którym metabolizm i wzrost są regulowane przez dietę. Na podstawie poczynionych obserwacji można wysunąć wniosek, że jego regulacja przez aminokwasy może kontrolować metabolizm energetyczny całego ciała, masę ciała i wzrost tkanki tłuszczowej, co oczywiście wymaga dalszych badań, zwłaszcza prospektywnych w populacji dzieci^34,36.

Preparaty mleka modyfikowanego

W krajach Unii Europejskiej skład produktów specjalnego przeznaczenia żywieniowego jest uregulowany przez Dyrektywę Komisji Europejskiej (2013/46/EU z dnia 28 sierpnia 2013 roku). Określono w niej, że minimalna zawartość białka w preparatach do dalszego żywienia niemowląt wynosi 1,8 g/100 kcal, a maksymalna – 3,5 g/100 kcal. W opinii panelu ekspertów European Food Safety Authority (EFSA) znajdują się zalecenia zmniejszenia maksymalnej zawartości białka do 2,5 g/100 kcal w mieszankach mleka opartych na białku mleka krowiego oraz do 2,8 g/100 kcal w mieszankach zawierających izolowane białko sojowe lub białko hydrolizowane³⁷. Jednocześnie eksperci podkreślili, że podane górne wartości nie powinny być traktowane jako docelowe, a raczej graniczne, których nie należy przekraczać. Uznali, że nie ma dowodów na fizjologiczne zapotrzebowanie na tak duże ilości białka, a jednocześnie uzyskane dowody wskazują na zwiększenie ryzyka rozwoju otyłości w następstwie nadmiernego spożycia tego składnika pochodzącego z mleka modyfikowanego. W najnowszej opinii EFSA (2017 rok) rekomenduje zmniejszenie minimalnej ilości białka w preparatach mleka modyfikowanego przeznaczonych do dalszego żywienia niemowląt do 1,8 g/100 kcal³⁸. Nowe technologie umożliwiły poprawę jakości biologicznej białka, co pozwoliło na obniżenie jego zawartości w mleku modyfikowanym.

Białko w diecie małych dzieci – przegląd badań

Od momentu wprowadzenia do diety dziecka pokarmów stałych spożycie przez niego białka się zwiększa w porównaniu z okresem wyłącznego karmienia mlekiem, podczas gdy zapotrzebowanie na ten składnik zmniejsza się wraz z wiekiem³⁹. Jednak dowody na to, jaką rolę odgrywa białko z diety w programowaniu otyłości po okresie niemowlęctwa, są ograniczone.

Istnieją dane z niektórych prospektywnych badań dotyczących związku między spożyciem białka (ocenianym zarówno jako białko całkowite (g/24 h), jak i jako odsetek energii z białka) przez dzieci w wieku 2 lat a ryzykiem otyłości w dzieciństwie i młodości. W części z nich potwierdzono istnienie zależności między spożyciem białka ponad fizjologiczną normę a rozwojem otyłości, w pozostałych nie odnotowano jednak takiej korelacji.

Dwie dekady temu we francuskim badaniu ELANCE wykazano, że duże spożycie białka w wieku 2 lat wiązało się z wczesnym rozwojem otyłości z odbicia (AR – adiposity rebound), wysokim BMI i większą grubością fałdów skórnych w wieku 8 lat²⁰.