W leczeniu objawowym podczas rzutu choroby można stosować NLPZ oraz GKS systemowe. Jeśli nie uzyskuje się zadowalającej odpowiedzi klinicznej na GKS, wskazane jest włączenie do leczenia inhibitora IL1 (anakinry, kanakinumabu) lub TNF (etanerceptu). Kolchicyna nie wykazuje skuteczności w leczeniu HIDS. Chory na HIDS powinien być objęty opieką interdyscyplinarną, koordynowaną przez immunologa specjalizującego się w leczeniu zespołów gorączek nawrotowych.

Epizody gorączki pojawiają się przez całe życie, choć ich częstość jest największa w dzieciństwie. Możliwy jest rozwój amyloidozy^3,4,7.

Kriopirynozależne zespoły gorączek nawrotowych

Wyróżnia się 3 fenotypy kliniczne CAPS:

• rodzinny autozapalny zespół reakcji na zimno (FCAS)
• zespół Muckle’a-Wellsa (MWS – Muckle-Wells syndrome)
• przewlekły niemowlęcy zespół neurologiczno-skórno-stawowy (CINCA – chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome), zwany także noworodkową chorobą wieloukładową (NOMID – neonatal-onset multisystem inflammatory disease).

Wszystkie powyższe zespoły należą do chorób uwarunkowanych genetycznie, które charakteryzują się wczesnym początkiem epizodów gorączki z towarzyszącymi cechami uogólnionego zapalenia, pokrzywką, różnie wyrażonymi objawami ze strony narządu ruchu oraz zapaleniem spojówek. Zespół FCAS jest najłagodniejszą postacią choroby, natomiast NOMID/CINCA najcięższą.

CAPS to rzadka choroba, rozpoznawana w Europie u 1-2 pacjentów na 1 mln mieszkańców. FCAS i MWS mogą występować rodzinnie, fenotyp NOMID/CINCA jest spowodowany mutacją de novo. Przyczyną choroby jest mutacja genu NLRP3 kodującego kriopirynę. Zmieniona sekwencja tego białka prowadzi do nadmiernej aktywacji inflamasomu NLRP3, która skutkuje niekontrolowaną produkcją IL1β. Choroba jest dziedziczona autosomalnie dominująco.

Objawy kliniczne zależą od postaci:

• FCAS – objawy pojawiają się od 30 min do 6 godz. po ekspozycji na zimno i ustępują w ciągu 48 godz. Typowe spektrum kliniczne choroby obejmuje: gorączkę, pokrzywkę, zapalenie spojówek, ból bądź obrzęk stawów. Początek objawów obserwuje się już w wieku niemowlęcym
• MWS – cięższa forma choroby; przebiega z gorączką, uogólnioną pokrzywką, zapaleniem spojówek, bólem i zapaleniem stawów, którym towarzyszy pogłębiający się niedosłuch odbiorczy
• NOMID/CINCA – jedna z najcięższych monogenowych chorób autozapalnych. Wśród objawów dominują: utrzymująca się gorączka, pokrzywka, zapalenie błony naczyniowej, głuchota odbiorcza, oraz dochodzi do rozwoju destrukcyjnego zapalenia stawów z przerostem chrząstek stawowych i następczym kostnieniem (głównie rzepek). Dodatkowo występuje szeroki zakres objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego: przewlekłe, aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, atrofia nerwu wzrokowego, wodogłowie, opóźnienie umysłowe.

CAPS rozpoznaje się na podstawie nowych kryteriów Eurofever/PRINTO, które obejmują obecność mutacji w genie NLRP3 i jednego z wymienionych objawów, takich jak: pokrzywka, objawy zapalne ze strony narządu wzroku (zapalenie spojówek, błony naczyniowej, nadtwardówki), neurosensoryczna utrata słuchu. W przypadku braku potwierdzonej mutacji w obrębie genu NLRP3 konieczne jest spełnienie minimum 2 z wyżej wymienionych kryteriów.

Rozpoznanie kliniczne powinno być potwierdzone diagnostyką molekularną w kierunku mutacji genu NLRP3. U części pacjentów z CAPS stwierdza się mozaicyzm w obrębie tego genu, który może nie zostać wykryty w standardowym badaniu genetycznym. W testach laboratoryjnych obserwuje się zwiększone wartości wskaźników stanu zapalnego (OB, CRP); wskazane jest również monitorowanie stężenia amyloidu A, który jest wczesnym markerem rozwoju amyloidozy. U pacjentów z zespołem NOMID/CINCA w badaniu metodą jądrowego rezonansu magnetycznego można zobrazować poszerzenie komór mózgu oraz zwiększoną przestrzeń podtwardówkową. W badaniu płynu mózgowo-rdzeniowego stwierdza się pleocytozę z podwyższonym odsetkiem granulocytów oraz zwiększonym stężeniem białka. W MWS oraz NOMID/CINCA wskazane jest wykonywanie audiometrii. W przypadku wątpliwych diagnostycznie zmian skórnych przydatna może być jej biopsja.

CAPS należy różnicować z: innymi dziedzicznymi gorączkami nawrotowymi, zakażeniami wrodzonymi oraz młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów o początku uogólnionym.

Podstawą leczenia CAPS jest stosowanie inhibitorów IL1 (anakinry, kanakinumabu). W leczeniu objawowym wskazane jest przyjmowanie NLPZ oraz GKS systemowych. Nie ma dowodów na działanie leków modyfikujących przebieg choroby w tym wskazaniu. Opieka nad pacjentem z CAPS powinna być wielodyscyplinarna, a dokładny skład zespołu specjalistów zależy od fenotypu klinicznego choroby oraz objawów występujących u pacjenta.

Rokowanie zależy od postaci choroby. U pacjentów z FCAS jest ono dobre, ich jakość życia nie odbiega znacząco od jakości życia zdrowej populacji, jeśli unikają ekspozycji na zimno. U 25% chorych na MWS rozwija się amyloidoza, postępuje również niedosłuch odbiorczy. W zespołach NOMID/CINCA rokowanie jest najgorsze, u nieleczonych pacjentów śmiertelność jest wysoka. Jakość życia zależy od ciężkości uszkodzenia stawów, uszkodzenia narządu wzroku i słuchu. Przewlekłe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych decyduje o odległym rokowaniu^4,5,8,9.

Zespół nawracającej gorączki, aftowego zapalenia jamy ustnej, gardła i migdałków

Zespół PFAPA został opisany po raz pierwszy w 1987 roku. Jest najczęstszą idiopatyczną chorobą autozapalną wieku rozwojowego, a zachorowalność w populacji europejskiej jest szacowana na 2,3/10 000. Częściej dotyczy chłopców (68%) niż dziewcząt. Objawy pojawiają się na ogół między 2 a 5 rokiem życia i ulegają remisji w drugiej dekadzie życia. Rozpoznawalność zespołu dynamicznie wzrasta. Dotąd nie ustalono jednoznacznie podłoża genetycznego PFAPA, choć występowanie objawów zespołu u członków rodzin pacjentów może świadczyć o wielogenowym dziedziczeniu choroby. Wiedza na temat etiopatogenezy PFAPA jest ograniczona, jednak tak jak w przebiegu innych zespołów autozapalnych obserwuje się nadmierną aktywację inflamasomów i zwiększoną produkcję IL1β.

Objawy kliniczne PFAPA:

• gorączka trwająca zazwyczaj 4-6 dni i nawracająca co 3-5 tygodni; pojawia się nagle, z reguły przekracza 39°C, słabo reaguje na leki przeciwgorączkowe (periodic fever)
• aftowe zapalenie jamy ustnej (aphthous stomatitis)
• zapalenie gardła, powiększone migdałki podniebienne z cechami zapalenia, ich wygląd może sugerować infekcję wirusową (mononukleozę) bądź bakteryjną (anginę paciorkowcową) (pharyngitis)
• limfadenopatia szyjna (cervical adenitis).

Rozpoznanie PFAPA ustala się na podstawie kryteriów Marshalla i Edwardsa⁹ lub Eurofever/PRINTO⁴, które przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2. Kryteria rozpoznania zespołu nawracającej gorączki, aftowego zapalenia jamy ustnej, gardła i migdałków (PFAPA)^4,9