Trudności diagnostyczne

Mukopolisacharydozy jako choroby spichrzeniowe są zwykle kojarzone z konkretnymi cechami fenotypowymi, takimi jak: pogrubiałe rysy twarzy, niski wzrost, powiększona wątroba i śledziona, deformacje stawów. W MPS typu III objawy somatyczne są znacznie mniej nasilone, a w niektórych przypadkach mogą nie występować, co znacznie utrudnia postawienie właściwej diagnozy.

Spektrum objawów somatycznych u pacjentów z MPS III różni się nawet między rodzeństwem będącym nosicielami tych samych wariantów patologicznych w genie odpowiedzialnym za wystąpienie choroby (obserwacje własne). Bardzo często powodem zgłoszenia się rodziców do lekarza są zahamowanie rozwoju dziecka lub utrata umiejętności, które dziecko już opanowało. Do problemów z zachowaniem dzieci z MPS III należą: znaczna hiperaktywność, hiperoralność (skłonność do poznawania otoczenia za pomocą zmysłu smaku), upór, nieposłuszeństwo, częste napady złości, brak strachu przed zagrożeniem, a także zachowania destrukcyjne⁸. Objawy somatyczne u tych chorych mogą być bardzo subtelne, nawet przy nasilonych objawach ze strony OUN.

U pacjentów z łagodniejszą postacią MPS III objawy rozwijają się wolniej, a wśród nich dominują: zmniejszona męczliwość, nadwrażliwość na dotyk i zmiany temperatury, drażliwość, skłonność do płaczu, stereotypowa mowa, tendencja do agresywnego zachowania. Gdy pacjenci są w wieku nastoletnim, tego typu zachowania mogą zostać potraktowane jako typowe dla okresu dorastania, dopiero ich nasilenie w wieku dorosłym prowadzi do postawienia diagnozy⁷.

Kłopoty ze snem są niemal uniwersalne u dzieci z MPS III i wydają się korelować z nasileniem problemów z zachowaniem występujących w ciągu dnia. Podobnie jak u pacjentów z innymi schorzeniami neurozwyrodnieniowymi zaburzenia rytmu snu i czuwania są powiązane ze stopniem zaawansowania choroby. Wśród problemów ze snem występują zarówno trudności z zaśnięciem, budzenie się w nocy, okresowe pobudzenie w godzinach nocnych (krzyk, śpiewanie, śmiech), budzenie się bardzo wcześnie rano, jak i zasypianie w ciągu dnia. Uważa się, że problemy ze snem w tej grupie pacjentów wynikają ze zmienionego rytmu dobowego wydzielania melatoniny, polegającego na zmniejszeniu jej stężenia w nocy, a zwiększeniu w godzinach porannych w odniesieniu do grupy kontrolnej⁸. Stosowanie preparatów z melatoniną u tych pacjentów często przynosi poprawę w zakresie jakości snu.

W przypadku podejrzenia u dziecka choroby Sanfilippa należy oznaczyć wydalanie GAG w moczu oraz zbadać aktywność enzymów lizosomalnych w leukocytach krwi (w Polsce badanie to wykonywane jest w Pracowni Metabolicznej Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie). W łagodnych postaciach choroby ustalenie rozpoznania jest możliwe jedynie na podstawie badań genetycznych, zatem w przypadku otrzymania prawidłowych wyników badań biochemicznych wskazana jest diagnostyka molekularna.

Opieka nad pacjentem z chorobą Sanfilippa

Ze względu na niezbyt nasilone objawy somatyczne dzieci z MPS III wykazują się prawidłową siłą fizyczną i sprawnością motoryczną, szczególnie w pierwszych latach po postawieniu diagnozy, co sprawia, że opieka nad nimi jest niezwykle trudna.

Rezonans magnetyczny (MR) mózgowia u chorych na MPS III uwidocznia atrofię kory mózgowej (od łagodnej do średnio nasilonej) oraz poszerzenie układu komorowego. Często opisywane są także zmiany płynowe o morfologii plastra miodu w istocie białej odpowiadające poszerzonym przestrzeniom okołonaczyniowym. Uważa się, że nasilenie zmian w obrazie MR mózgowia nie odpowiada ciężkości przebiegu klinicznego MPS III⁹, dlatego zasadność wykonywania tych badań kontrolnie w znieczuleniu ogólnym należy uznać za wątpliwą.

W swoim badaniu Barone i wsp. analizowali zapisy elektroencefalograficzne (EEG) u pacjentów z MPS III w korelacji z wiekiem i stopniem zaawansowania choroby. U dzieci poniżej 3 roku życia zapis EEG był prawidłowy, a po 6 roku życia obserwowano spowolnienie czynności podstawowej zwłaszcza w okolicy ciemieniowej, zmiany te były jeszcze bardziej wyraźne po ukończeniu 11 roku życia¹⁰.

Padaczka w przebiegu MPS III dotyczy do 45% chorych (MPS IIIA i IIIB). U zdecydowanej większości pacjentów występują napady uogólnione toniczno-kloniczne, z mniejszą częstością mogą pojawiać się także napady miokloniczne, nieświadomości. U pacjentów z chorobą Sanfilippa opisano także występowanie nocnej padaczki czołowo-skroniowej (NFLE – nocturnal frontal lobe epilepsy), z napadami hipermotorycznymi pod postacią gwałtownych obrotów tułowia, automatyzmów motorycznych i wokalizacji, występującymi wyłącznie we śnie. W badaniu EEG podczas napadu rejestrowane są zespoły fala ostra–fala wolna 4-6 Hz w odprowadzeniach czołowych, epizody trwają 5-15 s i powtarzają się wielokrotnie w ciągu nocy¹¹. Tego typu padaczka w znacznym stopniu zakłóca sen i w konsekwencji jeszcze bardziej zaburza funkcjonowanie chorego dziecka.

Bardzo często ustalenie rozpoznania padaczki sprawia dużo trudności ze względu na całościowe zaburzenia rozwojowe typowe dla obrazu choroby. Występowanie napadów nieświadomości lub niedrgawkowych stanów padaczkowych może być niewłaściwie zinterpretowane przez opiekunów, podobnie jak ogniskowy początek napadu padaczkowego.

Leczenie padaczki u dzieci z MPS III nie różni się od leczenia innych pacjentów z padaczką. Po postawieniu diagnozy padaczki optymalne jest stosowanie monoterapii, po dodaniu kolejnego leku przewidywana poprawa kontroli napadów występuje jedynie u 10% pacjentów. Dobrą kontrolę napadów po włączeniu leczenia przeciwpadaczkowego uzyskuje się u 86% pacjentów z MPS III i padaczką. W tej grupie u 70% leczonych dzieci odnotowano brak napadów, a u 30% uzyskano redukcję częstości ich występowania¹².

Podczas gdy napady uogólnione toniczno-kloniczne w znacznej większości całkowicie poddają się leczeniu, to w przypadku napadów ogniskowych nie obserwuje się takiej skuteczności leczenia¹³.

Należy mieć na uwadze, że chociaż zachowanie dzieci chorych na MPS III wynika głównie z procesów neurodegeneracyjnych, to należy pamiętać o innych przyczynach związanych z chorobą podstawową, które także mogą wpływać na zachowanie dziecka i zaburzenia snu. Przykładowo powiększenie narządów wewnętrznych może leżeć u podłoża niepokoju i mieć bezpośredni wpływ na zachowanie dziecka. Niedosłuch wynikający z przerostu tkanki limfatycznej gardła może wpływać negatywnie na rozwój mowy. Z powodu problemów z zachowaniem dziecka opiekunowie mogą nie zwrócić uwagi na napady padaczkowe, które nieleczone w oczywisty sposób pogarszają funkcjonowanie chorego¹¹.

Optymalnie w procesie diagnostycznym padaczki u dzieci z MPS III wykonuje się badanie EEG oraz polisomnografię (PSG) w celu wykluczenia nocnego bezdechu sennego jako przyczyny zaburzeń snu. Zaleca się przeprowadzenie obu badań u pacjenta po ustaleniu rozpoznania choroby, a następnie powtarzanie ich raz w roku¹⁴. W praktyce jest to bardzo trudne z powodu często bardzo nasilonych zaburzeń zachowania i braku współpracy pacjentów.

Obturacyjny bezdech senny pogłębia istniejące już problemy ze snem, a następnie funkcjonowanie dziecka w ciągu dnia¹⁵. Pacjenci wymagają stałej opieki laryngologicznej, zdarzają się nawroty po wykonanych adenotomii i tonsillektomii wymagające ponownego leczenia operacyjnego.

Do zajęcia serca u pacjentów z chorobą Sanfilippa dochodzi rzadziej niż w przebiegu innych typów MPS i zwykle powikłania kardiologiczne są mniej nasilone. Niemniej u 40% chorych może rozwinąć się dysfunkcja zastawek, najczęściej niedomykalność mitralna lub aortalna, zazwyczaj łagodna¹⁶. Wiąże się z tym konieczność kontrolnego wykonywania badania echokardiograficznego w tej grupie pacjentów optymalnie raz w roku lub według bieżących zaleceń kardiologicznych.

W piśmiennictwie dostępne są opisy przypadków dorosłych pacjentów z MPS III, u których wystąpił całkowity blok przedsionkowo-komorowy, w konsekwencji czego nastąpił nagły zgon chorego¹⁷.

Osoby z chorobą Sanfilippa mogą także wymagać opieki ortopedycznej. Zmiany kostno-stawowe wynikające z procesu spichrzania GAG wymagające interwencji chirurgicznej to najczęściej: zespół cieśni nadgarstka, przykurcze palców oraz postępująca skolioza dużego stopnia. Stosunkowo często w tej grupie pacjentów występuje jałowa martwica głowy kości udowej mogąca powodować znaczne dolegliwości bólowe, które w sytuacji utrudnionego kontaktu z pacjentem i postępującego charakteru choroby, w której obraz wpisana jest stopniowa utrata mobilności, mogą pozostać nierozpoznane przez dłuższy czas¹⁸.