lek. Katarzyna Waligóra-Dziwak

prof. dr hab. n. med. Dorota Jenerowicz

prof. dr hab. n. med. Zygmunt Adamski

prof. dr hab. n. med. Magdalena Czarnecka-Operacz

Inhibitory kalcyneuryny występujące w formie preparatów miejscowych stanowią bardzo istotną i często stosowaną grupę leków wykorzystywanych w leczeniu chorób dermatologicznych zarówno w populacji dorosłych, jak i w populacji pediatrycznej. Wśród obecnie dostępnych w Polsce do użytku zewnętrznego inhibitorów kalcyneuryny wyróżniamy preparaty takrolimusu i pimekrolimusu. Są one lekami o miejscowym działaniu przeciwzapalnym i immunomodulującym. Ich selektywny mechanizm działania sprawia, że nie wywołują objawów niepożądanych charakterystycznych dla miejscowych glikokortykosteroidów, dzięki czemu stanowią dla nich istotną alternatywę.

Mechanizm działania inhibitorów kalcyneuryny

Mechanizm działania cyklosporyny A, takrolimusu oraz pimekrolimusu jest ściśle związany z hamowaniem aktywacji kalcyneuryny. Podczas prezentacji antygenu limfocytom T dochodzi w cytoplazmie komórki do zwiększenia stężenia jonów wapnia. Jony te wiążą się z kalmoduliną, która aktywuje kalcyneurynę. Kalcyneuryna po połączeniu się z fragmentem cytoplazmatycznym czynnika aktywującego limfocyty T (NFAT – nuclear factor of activated T cells) przenika do jądra, gdzie łączy się z odpowiednikami jądrowymi NFAT. Kompleks ten odpowiedzialny jest za transkrypcję cytokin prozapalnych w jądrze komórki, takich jak: interleukiny (IL) 2, 3, 4 i 5, czynnik martwicy nowotworów α (TNFα – tumor necrosis factor α), transformujący czynnik wzrostu β (TGFβ – transforming growth factor β), czynnik pobudzający kolonie granulocytów i makrofagów (GM-CSF – granulocyte-macrophage colony stimulating factor) etc.¹

Cyklosporyna A, takrolimus i pimekrolimus wskutek łączenia się z makrofiliną oraz blokowania aktywacji kalcyneuryny hamują ten ciąg procesów prowadzących do zwiększonego wytwarzania cytokin prozapalnych. W efekcie działania inhibitorów kalcyneuryny dochodzi do inaktywacji fragmentu cytoplazmatycznego NFAT, hamowania proliferacji limfocytów w fazie G0-G1 oraz w rezultacie do blokowania produkcji cytokin prozapalnych¹.

Takrolimus

Takrolimus w formie maści jest lekiem zarejestrowanym do leczenia ostrej fazy oraz terapii podtrzymującej umiarkowanych i ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry. U dzieci powyżej 2 roku życia lek ten jest zarejestrowany do leczenia ostrej fazy w przypadkach, gdy konwencjonalne postępowanie terapeutyczne, takie jak stosowanie miejscowych glikokortykosteroidów, nie przyniosło oczekiwanego efektu. Takrolimus jest również stosowany we wskazaniu rejestracyjnym jako leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom oraz przedłużenia okresów bez nawrotów u pacjentów, u których z dużą częstością występuje zaostrzenie atopowego zapalenia skóry i którzy początkowo dobrze odpowiadali na leczenie takrolimusem w maści nakładanej 2 razy dziennie². Takrolimus może być także stosowany poza wskazaniami rejestracyjnymi (off-label) w licznych wskazaniach omówionych w dalszej części niniejszego opracowania.

U dorosłych i młodzieży powyżej 16 roku życia takrolimus może być stosowany w stężeniu 0,1%, natomiast u pacjentów pediatrycznych od 2 roku życia zalecany jest preparat zawierający takrolimus w stężeniu 0,03%. W przypadku osób powyżej 16 roku życia leczenie należy rozpocząć od stosowania preparatu takrolimusu w maści 0,1% 2 razy dziennie i kontynuować je do czasu ustąpienia zmian. Jeżeli pozwala na to stan kliniczny pacjenta, należy podjąć próbę zmniejszenia częstości aplikowania maści lub zamienić na preparat o mniejszym stężeniu. Poprawę obserwuje się zwykle w ciągu tygodnia od rozpoczęcia terapii. Jeżeli po 2 tygodniach od podjęcia leczenia nie zauważa się poprawy w zakresie objawów, trzeba rozważyć inne opcje terapeutyczne. U dzieci w wieku 2 lat i powyżej leczenie rozpoczyna się również od nakładania maści 2 razy dziennie, jednakże w tej grupie wiekowej w stężeniu 0,03%, przez okres do 3 tygodni. Następnie częstość stosowania leku należy zmniejszyć do jednego razu na dobę do czasu ustąpienia zmian².

U pacjentów, którzy początkowo stosowali maść z takrolimusem 2 razy na dobę i dobrze odpowiadali na codzienne leczenie, właściwe jest rozważenie po 3-6 tygodniach (lub wcześniej w zależności od stanu klinicznego) wdrożenia terapii podtrzymującej takrolimusem w odpowiednich dla wieku stężeniach. Aby zapobiec nasileniu choroby, należy nakładać maść z takrolimusem raz dziennie przez 2 dni w tygodniu (np. w poniedziałek i czwartek) na obszar skóry zazwyczaj dotknięty atopowym zapaleniem. Trzeba pamiętać o zachowaniu 2-3-dniowej przerwy między aplikacjami leku. Po 12 miesiącach stosowania takrolimusu lekarz powinien ocenić stan pacjenta i zdecydować, czy kontynuować leczenie podtrzymujące (pomimo braku danych dotyczących długoterminowego bezpieczeństwa stosowania tego leku). W przypadku nawrotu objawów choroby należy ponownie zacząć stosować maść 2 razy dziennie lub zmodyfikować terapię².

Takrolimus może być stosowany w leczeniu zarówno krótko-, jak i długoterminowym, jednak nie jest zalecany w terapii ciągłej. Leczenie maścią z takrolimusem należy rozpocząć w momencie wystąpienia pierwszych objawów choroby. Maść powinno się nakładać na każdy obszar skóry objęty chorobą do czasu, gdy zmiany całkowicie znikną lub staną się łagodne. Następnie należy rozważyć, czy wdrożyć leczenie podtrzymujące². W przypadku pierwszego nawrotu objawów choroby można wznowić terapię, jednakże powinno się rozważyć modyfikację leczenia i weryfikację rozpoznania.

Pimekrolimus

Pimekrolimus w kremie zarejestrowany jest do leczenia pacjentów w wieku od 3 miesiąca życia z łagodnym lub umiarkowanym atopowym zapaleniem skóry, w sytuacjach gdy miejscowe stosowanie glikokortykosteroidów nie jest zalecane lub nie jest możliwe, np. w przypadku nietolerancji miejscowo działających glikokortykosteroidów, braku reakcji na te leki czy w związku z koniecznością aplikowania preparatów na skórę twarzy i szyi, gdzie długotrwałe przerywane leczenie glikokortykosteroidami może być niewłaściwe³. Pimekrolimus może być również rekomendowany poza wskazaniami rejestracyjnymi (off-label) w licznych sytuacjach omówionych w dalszej części niniejszego opracowania.

Choć według stanowiska Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego, Polskiego Towarzystwa Alergologicznego, Polskiego Towarzystwa Pediatrycznego oraz Polskiego Towarzystwa Medycyny Rodzinnej na podstawie analiz dotychczasowych wyników leczenia uważa się, że ograniczenia dotyczące stosowania pimekrolimusu u niemowląt są nieuzasadnione, należy pamiętać, że aplikowanie kremu z pimekrolimusem u dziecka poniżej 3 miesiąca życia jest zastosowaniem off-label, w związku z czym należy uzyskać na nie świadomą zgodę rodzica^4,5.

Preparat pimekrolimusu występuje w pojedynczym stężeniu 10 mg/g. Standardowo należy nakładać go 2 razy na dobę na zmienioną chorobowo skórę, z możliwą następową modyfikacją dawkowania w zależności od stanu klinicznego. Pimekrolimus można stosować na wszystkie obszary skóry, w tym na skórę głowy, twarzy, szyi oraz na powierzchnie objęte wyprzeniem, z wyjątkiem błon śluzowych³.