Bezpieczeństwo inhibitorów kalcyneuryny w formie preparatów miejscowych

Miejscowe inhibitory kalcyneuryny w odróżnieniu od miejscowych glikokortykosteroidów nie powodują ścieńczenia naskórka, nie hamują syntezy kolagenu, nie wywołują rozszerzenia naczyń ani nie uszkadzają bariery skórnej. Leki te nie powodują też zaćmy ani jaskry. Częstymi objawami niepożądanymi stosowania miejscowych inhibitorów kalcyneuryny są pieczenie i zaczerwienienie skóry w miejscu aplikacji, związane z uwalnianiem neuropeptydów, ale zwykle dolegliwości te ustępują po kilku dniach^5,6. Objawy te trwają początkowo zazwyczaj około 30 min, mogą być złagodzone poprzez stosowanie preparatu wcześniej schłodzonego w lodówce.

W czasie leczenia preparatami inhibitorów kalcyneuryny należy ograniczać eksponowanie skóry na działanie promieniowania UV. Pacjenci leczeni miejscowymi inhibitorami kalcyneuryny powinni stosować odpowiednią ochronę przeciwsłoneczną. Lekarz powinien zalecić tym osobom właściwe metody ochrony przed promieniowaniem słonecznym, takie jak: ograniczenie czasu przebywania na słońcu, stosowanie produktów zawierających filtry przeciwsłoneczne oraz zakrywanie ciała odpowiednią odzieżą⁵.

Inhibitorów kalcyneuryny nie należy stosować w obrębie zmian nowotworowych lub przednowotworowych^2,3.

Liczne kontrowersje dotyczące inhibitorów kalcyneuryny związane są z podejrzeniem zwiększonej częstotliwości występowania chłoniaków i nowotworów skóry u pacjentów leczonych tymi preparatami. W 2005 roku amerykańska Food and Drug Administration (FDA) wydała oświadczenie, że w związku ze zgłaszaniem pojedynczych przypadków nowotworów u chorych stosujących takrolimus i pimekrolimus w formie preparatów miejscowych w informacji lekowej powinno być zamieszczone specjalne ostrzeżenie. European Medicines Agency (EMA) w związku z komunikatem FDA zleciła analizę bezpieczeństwa miejscowego stosowania inhibitorów kalcyneuryny. EMA wydała oświadczenie, że nie stwierdzono związku przyczynowego między miejscowym stosowaniem pimekrolimusu i takrolimusu a występowaniem chorób nowotworowych, jednak nie wykluczono możliwości istnienia takiej zależności. W badaniach przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych w latach 1995-2001 (n = 9813) wykazano, że leczenie takrolimusem nie wpływa na zwiększenie zapadalności na nieczerniakowe nowotwory skóry^1,7. W badaniu kohortowym JOELLE, którego wyniki zostały opublikowane w 2021 roku, przeanalizowano dane 126 908 dorosłych i 32 605 dzieci stosujących miejscowo takrolimus oraz 61 841 dorosłych i 27 961 dzieci leczonych pimekrolimusem i wykazano m.in., że iloraz współczynników zapadalności (IRR – incidence rate ratio) dla rozpoznania chłoniaka T-komórkowego skóry wśród pacjentów stosujących miejscowe inhibitory kalcyneuryny jest podwyższony oraz że liczba przypadków chłoniaka T-komórkowego skóry rośnie wraz ze wzrostem dawki kumulacyjnej miejscowego inhibitora kalcyneuryny. Odnotowano, że IRR dla rozpoznania czerniaka i nieczerniakowych nowotworów skóry jest podwyższony wśród chorych leczonych pimekrolimusem. Stwierdzono jednak, że niewiele jest dowodów na związek przyczynowy między stosowaniem maści zawierających takrolimus lub pimekrolimus a występowaniem chłoniaka i raka skóry. Wysunięto wniosek, że zwiększony IRR dla rozpoznania chłoniaka T-komórkowego skóry wśród dorosłych używających maści z takrolimusem oraz dla rozpoznania czerniaka i nieczerniakowych nowotworów skóry w populacji dorosłych stosujących krem z pimekrolimusem mogą być efektem przyczynowym, ale mogą też wynikać z choroby podstawowej. Choć fakt, że IRR dla rozpoznania raka skóry lub chłoniaka u dorosłych w 5 roku i w kolejnych latach od pierwszej ekspozycji na badane leki nie były zwiększone, mógłby sugerować, że wymienione schorzenia mogą być związane przyczynowo z leczeniem inhibitorami kalcyneuryny, stwierdzono, że nawet jeśli występowałby związek przyczynowy, to wpływ tych ryzyk z punktu widzenia zdrowia publicznego jest niewielki⁸.

Inhibitory kalcyneuryny w leczeniu wybranych dermatoz

Atopowe zapalenie skóry

Pimekrolimus do stosowania miejscowego w formie kremu o stężeniu 1% zalecany jest jako lek pierwszego wyboru u pacjentów z łagodnym atopowym zapaleniem skóry. Profil kliniczny pimekrolimusu wskazuje na to, że może on być stosowany jako lek z wyboru w terapii atopowego zapalenia skóry o łagodnym i średnim nasileniu zarówno u dorosłych, jak i u dzieci, szczególnie na wrażliwe obszary skóry⁵.

Takrolimus w maści o stężeniu 0,03% i 0,1% zalecany jest w leczeniu umiarkowanego i ciężkiego atopowego zapalenia skóry. W porównaniu z pimekrolimusem wykazuje silniejsze oraz szybsze działanie, a poprawa kliniczna widoczna jest już zwykle w pierwszym tygodniu leczenia. Preparaty te stosuje się początkowo 2 razy dziennie do czasu ustąpienia stanu zapalnego, szczególnie na wrażliwe obszary skóry, takie jak: twarz, szyja, okolice wyprzeniowe, zgięcia oraz skóra narządów płciowych, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci⁵.

W krótko- i długoterminowym leczeniu atopowego zapalenia skóry miejscowe inhibitory kalcyneuryny wykazują istotną skuteczność terapeutyczną. Ważne, aby w przypadku ostrych zmian zapalnych rozważyć wstępne leczenie miejscowymi glikokortykosteroidami przed rozpoczęciem stosowania miejscowych inhibitorów kalcyneuryny, co może poprawić tolerancję terapii⁶. Do kontrolowania świądu w początkowej fazie zaostrzenia atopowego zapalenia skóry również zaleca się miejscowe glikokortykosteroidy, a następnie rozpoczęcie stosowania inhibitorów kalcyneuryny⁹.

Oczywiście podstawę terapii atopowego zapalenia skóry wciąż stanowią emolienty, o których nie należy zapominać w trakcie leczenia miejscowymi inhibitorami kalcyneuryny. Emolienty to preparaty, które skutecznie łagodzą objawy atopowego zapalenia skóry u dzieci i dorosłych, dzięki czemu zapobiegają nawrotom i zaostrzeniom wyprysku atopowego. Ponadto po nałożeniu miejscowych preparatów przeciwzapalnych emolienty pomagają utrzymać stan remisji. Zalecane jest stosowanie emolientów 2-3 razy dziennie w ilości minimum 200 g na tydzień u małych dzieci oraz 500 g na tydzień u osób dorosłych⁶. Warto pamiętać, że preparaty emolientowe powinny być pozbawione haptenów powodujących alergię kontaktową, takich jak: substancje zapachowe, konserwanty, lanolina, alkohole wełny owczej, a także potencjalnie alergizujących białek, zwłaszcza w przypadku ich stosowania u dzieci poniżej 2 roku życia⁶. Należy unikać stosowania glikolu propylenowego u dzieci poniżej 2 roku życia, ponieważ łatwo podrażnia on delikatny naskórek. W przypadku emolientów dla dzieci i młodzieży stężenie mocznika powinno być mniejsze niż w preparatach dla dorosłych ze względu na ryzyko podrażnienia i pieczenia skóry. Obecnie zaleca się stosowanie tzw. emolientów plus, które zawierają dodatkowe aktywne substancje, takie jak: flawonoidy, saponiny i lizaty bakteryjne z Aquaphilus dolomiae oraz Vitreoscilla filiformis. Wykazują one działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie cytokin i chemokin, działają przeciwświądowo, hamują wzrost Staphylococcus aureus i nie zaburzają składu flory bakteryjnej. W efekcie przywracają homeostazę zaburzonego mikrobiomu skóry w atopowym zapaleniu skóry oraz rekonstruują barierę naskórkową⁵.

Bielactwo

Leczenie miejscowe w przypadku bielactwa jest stosowane, gdy plamy bielacze obejmują nie więcej niż 20% powierzchni ciała. Zalecane są miejscowe glikokortykosteroidy lub inhibitory kalcyneuryny. U dzieci i dorosłych na zmiany ograniczone, nieobejmujące skóry twarzy, można aplikować silne miejscowe glikokortykosteroidy (klasa III według klasyfikacji europejskiej) przez okres nie dłuższy niż 3 miesiące, raz na dobę, codziennie lub w terapii przerywanej przez 15 dni w miesiącu, nie dłużej niż przez 6 miesięcy. Silne glikokortykosteroidy są co najmniej tak samo skuteczne jak bardzo silne (klasa IV), ale ze względu na mniejsze ryzyko działań niepożądanych zaleca się rozpoczynanie terapii od glikokortykosteroidów klasy III¹⁰. Warto dokładnie ocenić odpowiedź na stosowane leki na podstawie dokumentacji fotograficznej. Zmiany na twarzy mogą być leczone ze zbliżoną skutecznością za pomocą miejscowych inhibitorów kalcyneuryny. Najlepsze rezultaty uzyskuje się w zapalnej fazie choroby¹⁰.

Zaleca się unikanie nakładania glikokortykosteroidów na duże obszary skóry ze względu na ryzyko ich wchłaniania i ogólnoustrojowego działania, szczególnie u dzieci oraz w przypadku cienkiej skóry, w związku z czym rekomenduje się stosowanie takich leków, jak pirośluzan mometazonu i aceponian metyloprednizolonu, które wykazują słabsze działanie ogólnoustrojowe, lub alternatywnie inhibitorów kalcyneuryny¹⁰.

Miejscowe inhibitory kalcyneuryny stanowią leczenie alternatywne wobec glikokortykosteroidów, mogą być stosowane u dzieci i dorosłych chorujących na bielactwo, szczególnie w przypadku nowych i szybko postępujących zmian. Leki te mają lepszy profil bezpieczeństwa niż silne miejscowe glikokortykosteroidy, które mogą prowadzić m.in. do atrofii skóry. Zaleca się aplikowanie miejscowych inhibitorów kalcyneuryny 2 razy dziennie przez co najmniej 6 miesięcy. Jeżeli terapia okaże się skuteczna, można ją kontynuować nawet ponad 12 miesięcy. Ze względu na brak wystarczających badań stosowanie inhibitorów kalcyneuryny powinno być ograniczone do wybranych obszarów skóry, szczególnie zalecane są w przypadku zmian zlokalizowanych na twarzy i szyi¹⁰.

Łuszczyca

Inhibitory kalcyneuryny znajdują swoje zastosowanie również w leczeniu łuszczycy w populacji pediatrycznej. Preparaty te mogą być przydatne w przypadku zmian zlokalizowanych w okolicy twarzy czy w łuszczycy odwróconej (off-label).

Terapia łuszczycy u dzieci nie różni się istotnie od leczenia osób dorosłych i w przypadku zmian ograniczonych należy stosować leki miejscowe, natomiast w przypadku objawów bardziej nasilonych konieczne jest rozważenie dołączenia leczenia ogólnego lub fototerapii. Przy ocenie jakości życia pacjenta z populacji pediatrycznej wskazane jest zastąpienie skali Dermatology Life Quality Index (DLQI) jej wersją zaadaptowaną dla dzieci – Children Dermatology Life Quality Index (CDLQI)¹¹.

W przypadku leczenia miejscowego należy zwrócić uwagę na to, że niektóre grupy leków (tazaroten, połączenie kalcypotriolu z dipropionianem betametazonu) nie są zarejestrowane do stosowania u pacjentów poniżej 18 roku życia, z tego względu preparaty inhibitorów kalcyneuryny mogą okazać się przydatną alternatywą. Kolejna różnica w postępowaniu w tej postaci łuszczycy wiąże się z większym stopniem wchłaniania przez skórę dziecka leków miejscowych, a tym samym ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. Przyleganie fałdów skóry do siebie i używanie pieluch u małych dzieci mogą się przyczyniać do okluzji, co dodatkowo zwiększa absorpcję preparatów miejscowych z tych okolic ciała¹¹.

Złotym standardem w miejscowej terapii łuszczycy u dzieci pozostaje cygnolina. Alternatywnie można rozważyć leczenie preparatami glikokortykosteroidowymi, choć należy pamiętać o ograniczeniach rejestracyjnych w związku z ich stosowaniem w populacji pediatrycznej¹¹.