Alwan i wsp.[26] analizowali dużą kohortę dzieci z wrodzonymi wadami serca, w której wykazali pozytywną korelację między przyjmowaniem przez matkę w ciąży bupropionu i występowaniem LVOTO. Nie wykazano natomiast takiego związku u dzieci z innymi wrodzonymi wadami serca. Jednocześnie autorzy podkreślają, że nawet mimo dwukrotnie większego ryzyka LVOTO bezwzględne ryzyko malformacji układu sercowo-naczyniowego u dzieci matek stosujących bupropion w I trymestrze ciąży jest niskie.

W opublikowanym w 2016 roku badaniu oceniano transfer łożyskowy in vivo bupropionu i jego aktywnych metabolitów.[27] Materiał biologiczny pobierano od matek przy porodzie, co dało możliwość sprawdzenia także ciągłej ekspozycji płodu na lek przyjmowany przez matkę. W tym celu oceniano stężenie bupropionu i jego metabolitów w osoczu krwi pępowinowej oraz w płynie owodniowym. Wykazano, że zarówno bupropion, jak i jego aktywne metabolity pokonują, choć w niższych stężeniach niż w krwiobiegu matki, barierę łożyskową, jednak stężenie metabolitów w osoczu krwi pępowinowej było wyższe niż leku macierzystego. To sugeruje większą ekspozycję płodu na metabolity, które są farmakologicznie mniej aktywne od bupropionu. Wykryto także obecność badanych substancji w płynie owodniowym. Uzyskane wyniki wskazują na istnienie nie tylko wczesnej, lecz także ciągłej ekspozycji na bupropion, a przede wszystkim jego metabolity in utero.

Inne leki

Istnieje znacznie mniej informacji w literaturze naukowej na temat bezpieczeństwa stosowania w ciąży tzw. leków przeciwdepresyjnych nowej generacji w porównaniu z TLPD i SSRI. Winterfeld i wsp.[28] w prospektywnym badaniu kohortowym porównywali wyniki stosowania w ciąży mirtazapiny i SSRI (łącznie n = 357) w odniesieniu do nieleczonej, zdrowej grupy kontrolnej (n = 357). Obserwowano zbliżony odsetek wad wrodzonych u dzieci pacjentek leczonych mirtazapiną i SSRI (4,5 v. 4,2). Surowy współczynnik poronień nie różnił się istotnie w badanych grupach. Skutki ekspozycji na mirtazapinę w czasie ciąży były podobne do obserwowanych u kobiet leczonych SSRI.

Einarson i wsp.[29] oceniali 147 kobiet, które w I trymestrze ciąży przyjmowały trazodon lub nefazodon, przy czym 35 proc. z nich kontynuowało tę terapię do końca ciąży. Odnotowano 20 (13,6 proc.) spontanicznych poronień. Wady wrodzone stwierdzono u dwojga spośród urodzonych dzieci, co może sugerować, że trazodon i nefazodon przyjmowane w ciąży nie zwiększają istotnie ryzyka wrodzonych malformacji u płodu. Jednak wyniki należy interpretować ostrożnie, ponieważ nie ma wielu doniesień na temat bezpieczeństwa tych leków w ciąży.

Duloksetyna jest inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny sklasyfikowanym pod względem bezpieczeństwa w ciąży przez FDA w kategorii C. Z niewielu dostępnych badań wynika, że stosowanie duloksetyny w ciąży wiąże się z większym ryzykiem spontanicznych poronień. Ponadto ryzyko wad wrodzonych u płodów poddanych w czasie ciąży ekspozycji na ten lek nie jest prawdopodobnie większe niż w populacji ogólnej (2-3 proc.).[30]

Elektrowstrząsy (EW)

Terapia elektrowstrząsowa jest nadal istotną i skuteczną opcją terapeutyczną dla pacjentek doświadczających w okresie ciąży poważnych zaburzeń psychicznych, z dużym ryzykiem samobójczym, psychozą, pobudzeniem, ryzykiem poważnych powikłań somatycznych w wyniku niedożywienia lub odwodnienia oraz dla kobiet niereagujących na farmakoterapię. Leiknes i wsp.[31] dokonali przeglądu 67 publikacji opisujących stosowanie EW u łącznie 169 kobiet w ciąży leczonych tą metodą na przestrzeni lat 1942-1970 oraz 1970-2013. Znaczną część włączonych do przeglądu badań stanowiły starsze opisy przypadków. Depresja, także z objawami psychotycznymi, była wskazaniem do terapii EW u 63 proc. z nich. Część z opisywanych pacjentek miała kurację EW prowadzoną podczas całej ciąży, 16 proc. kobiet było leczonych w I trymestrze, 54 proc. w II trymestrze ciąży. W analizowanych doniesieniach nie opisano ani jednego przypadku śmiertelnego wśród kobiet w ciąży leczonych EW. Wskaźnik śmiertelności dzieci dla wszystkich lat wynosił 7,1 proc. (12/169).

Podczas kuracji EW opisywano łącznie 67 różnych zdarzeń niepożądanych u 169 kobiet, m.in. krwawienie z dróg rodnych (częściej w I trymestrze), skurcze macicy, bóle brzucha, stan przedrzucawkowy, zabarwienie płynu owodniowego smółką, przedwczesny poród oraz cięcie cesarskie. Donoszono także o jednym przypadku stanu padaczkowego u matki skutkującym ostatecznie śmiercią dziecka. Przedwczesny poród między 29. a 37. tygodniem ciąży opisano u 28 proc. kobiet. Wśród 148 dzieci i płodów kobiet leczonych EW opisano łącznie 35 działań niepożądanych – najczęściej obserwowano zwolnienie czynności serca płodu (43 proc.; 15/34). Poronienie/śmierć noworodka opisano w ośmiu przypadkach, a malformacje płodu w siedmiu. Część autorów podaje, że odsetek poronień u kobiet leczonych EW w ciąży nie jest większy niż w populacji ogólnej[32] oraz że z tą formą leczenia wiąże się mniejsze ryzyko poronień niż podczas farmakoterapii.[33]

Elektrowstrząsy są nadal wskazywane jako skuteczna i relatywnie bezpieczna, zarówno dla matki, jak i dla dziecka, metoda leczenia poważnych zaburzeń psychicznych w ciąży. Anderson i Reti[34] w przeglądzie aż 339 przypadków kobiet leczonych EW odnaleźli 24 przypadki komplikacji u płodu lub noworodka. W innym retrospektywnym badaniu oceniającym bezpieczeństwo EW u 27 kobiet leczonych na przestrzeni lat 2005-2012 nie odnotowano żadnego przypadku przedwczesnego porodu, a 88,9 proc. noworodków nie miało żadnych problemów zdrowotnych.[35] Niedawno opublikowano także przegląd 32 przypadków stosowania EW w I trymestrze ciąży.[36] Autorzy ocenili metodę jako relatywnie bezpieczną w tym okresie ciąży, choć opisywano takie zdarzenia niepożądane jak krwawienie z dróg rodnych, poronienie oraz samoograniczające się skurcze macicy. Kuracja EW pacjentki w ciąży powinna być prowadzona przy ścisłej współpracy doświadczonych klinicystów z zakresu ginekologii i położnictwa, anestezjologii i psychiatrii.

Inne niefarmakologiczne metody leczenia

Dowody z kontrolowanych badań wskazują, że psychoterapia interpersonalna i behawioralno-poznawcza może być skuteczna w leczeniu objawów depresji występujących w okresie ciąży.[37] Metaanaliza 27 badań wykazała pewną skuteczność psychoterapii behawioralno-poznawczej w leczeniu depresji w ciąży, jednak efekt terapeutyczny był określany jako mały lub średni.[38] Opisywano kazuistyczne dobre efekty psychoterapii psychodynamicznej i psychoanalitycznej w leczeniu depresji u kobiet w ciąży.[39] Obecnie jest w toku wieloośrodkowe prospektywne badanie porównujące skuteczność terapii kognitywnej po odstawieniu SSRI oraz leczenia farmakologicznego w zapobieganiu nawrotom depresji w ciąży.[40]

Aktywność fizyczna nie była rozważana jako odrębna metoda leczenia depresji w ciąży. Wyniki małych badań sugerują, że nasilenie objawów depresyjnych może się zmniejszyć pod wpływem ćwiczeń fizycznych u kobiet, które wcześniej nie były aktywne fizycznie.[41]

Terapia światłem stosowana codziennie przez godzinę w czasie 30 dni skutkowała 49-proc. zmniejszeniem nasilenia objawów depresyjnych u 16 badanych kobiet w ciąży.[42] W większym randomizowanym badaniu obserwowano istotną statystycznie przewagę fototerapii nad placebo w zmniejszeniu nasilenia objawów depresji w ciąży (81,3 v. 45,5 proc.) w ciągu pięciu tygodni.[43] Opisywano także zachęcającą skuteczność i dobrą tolerancję powtarzalnej przezczaszkowej stymulacji magnetycznej,[44] jednak metoda ta wymaga dalszych randomizowanych badań oceniających jej skuteczność w leczeniu depresji w ciąży. Przegląd badań z bazy Cochrane dotyczących skuteczności fototerapii, akupunktury, masażu oraz suplementacji kwasami omega-3 wskazuje, że ich wyniki są niewystarczające, aby rekomendować te metody w leczeniu depresji w ciąży.[45]

Podsumowanie

Wyniki ostatnich badań wskazują, że nawet przy potencjalnie zwiększonym ryzyku wrodzonych malformacji lub innych działań niepożądanych całkowite ryzyko związane ze stosowaniem leków przeciwdepresyjnych w ciąży jest niskie. Przy wyborze leku przeciwdepresyjnego należy uwzględnić takie czynniki jak:

• objawy kliniczne depresji,
• dotychczasowa historia leczenia przeciwdepresyjnego,
• wiek ciąży,
• profil bezpieczeństwa potencjalnego leku.

Ciężki przebieg depresji, z dużym ryzykiem samobójczym, ubytkiem masy ciała stanowi bezwzględne przeciwwskazanie do przerwania leczenia przeciwdepresyjnego mimo istniejącej ciąży.[7] Odstawienie leku w takim przypadku wiąże się z dużym ryzykiem nawrotu lub nasilenia objawów depresji oraz pogorszeniem stanu somatycznego pacjentki, a także ryzykiem podjęcia próby samobójczej. W prospektywnym naturalistycznym badaniu wykazano, że spośród 82, które utrzymały w czasie ciąży leczenie przeciwdepresyjne, 26 proc. (n = 21) miało nawrót objawów dużej depresji w porównaniu z 68 proc. (n = 44) z 65 pacjentek, które odstawiły leki.[46]

U kobiet z depresją, które planują zajście w ciążę, można rozważyć odstawienie leków, jeśli objawy depresji nie występują przez co najmniej sześć miesięcy lub jeśli są jedynie łagodnie nasilone. W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia dawkę leku przeciwdepresyjnego należy redukować stopniowo o 25 proc. na jeden-dwa tygodnie. Ponadto pacjentka powinna być dokładnie monitorowana pod kątem ewentualnego nawrotu objawów choroby. Jeśli jest to możliwe, należy unikać stosowania leków przeciwdepresyjnych w I trymestrze ciąży.

Niezależnie od opisywanego w literaturze naukowej relatywnie dużego bezpieczeństwa leków przeciwdepresyjnych FDA klasyfikuje je jednak w kategoriach C lub D. Nie można zatem wskazać leku, który jest jednoznacznie uznany za bezpieczny dla matki i płodu. Z drugiej strony nie wykazano istotnej skuteczności alternatywnych, niefarmakologicznych metod leczenia, szczególnie w przypadku znacznego nasilenia objawów depresyjnych. Wyjątkiem pozostają elektrowstrząsy, które cechuje bez wątpienia wysoka skuteczność przy jednocześnie dobrym profilu bezpieczeństwa w leczeniu ciężkich epizodów depresji. Decyzję o wyborze rodzaju terapii dla pacjentki w ciąży należy podejmować ze szczególnie dużą rozwagą, ponieważ zarówno rozpoczęcie leczenia biologicznego, jak i jego zaniechanie może mieć niekorzystne skutki dla pacjentki i jej dziecka.