Schizofrenia oporna na leczenie

Leczenie schizofrenii jest sztuką trudną i często frustrującą. Trudną, ponieważ jest to choroba o niezwykłej różnorodności obrazów klinicznych i złożonej symptomatologii, co zazwyczaj wymaga umiejętnego łączenia leków w celu osiągnięcia optymalnego i wielokierunkowego efektu terapeutycznego. Frustrującą zaś, ponieważ ok. 80% pacjentów dotkniętych tym schorzeniem cierpi na jego przewlekłą, nawracającą postać, a co najmniej 1/3 chorych na schizofrenię nie reaguje na stosowane leczenie przeciwpsychotyczne¹.

Tak zwana schizofrenia oporna na leczenie (TRS – treatment-resistant schizophrenia) nie jest odrębną kategorią diagnostyczną (chociaż spór w tej kwestii trwa). Według najprostszej definicji TRS to brak odpowiedzi na optymalne leczenie², co oczywiście pozostawia otwartym pytanie o definicję „optymalnego leczenia” schizofrenii.

Bardziej precyzyjna wydaje się starsza definicja autorstwa Kane’a, pioniera badań nad klozapiną. Zgodnie z nią TRS można stwierdzić po nieskutecznym leczeniu co najmniej 3 różnymi lekami przeciwpsychotycznymi stosowanymi przez co najmniej 6 tygodni w dawkach odpowiadających 1000 mg na dobę chloropromazyny¹ (dyskusyjne pozostaje jednak przeliczanie na ekwiwalenty chloropromazyny poszczególnych leków, zwłaszcza atypowych i długo działających w iniekcjach).

Dobrą, bo prostą i funkcjonalną, definicję stworzył Meltzer: TRS to nieosiągnięcie przedchorobowego poziomu funkcjonowania mimo zastosowanego leczenia³ – chociaż w tym przypadku problemem jest sposób retrospektywnej oceny funkcjonowania.

Z kolei nowsza definicja wg Suzukiego jest oparta na definicji Kane’a: TRS to niepowodzenie 2 kuracji przeciwpsychotycznych ekwiwalentem chloropromazyny w dawce 600 mg na dobę przez 6 kolejnych tygodni⁴.

Odpowiedź na leczenie definiuje się zwykle na podstawie kryteriów zaproponowanych przez Nancy Andreasen: redukcja o 20% nasilenia objawów w wybranej skali klinicznej (np. PANSS – Positive and Negative Syndrome Scale; BPRS – Brief Psychiatric Rating Scale).

Swego rodzaju kompilacją tych różnych ujęć są rekomendowane obecnie kryteria TRS wg International Psychopharmacology Algorithm Project (IPAP):

• brak okresu dobrego funkcjonowania w ciągu ostatnich 5 lat
• nieskuteczne leczenie co najmniej 2 lekami przeciwpsychotycznymi z 2 różnych klas chemicznych, stosowanymi przez co najmniej 4-6 tygodni w dawkach odpowiadających 400 mg chloropromazyny lub 5 mg rysperydonu
• umiarkowane do ciężkiego nasilenie objawów psychopatologicznych
  • objawy pozytywne, negatywne, poznawcze
  • zaburzenia nastroju
  • zachowania lub myśli suicydalne
  • zachowania agresywne.

Ponadto IPAP wyróżnia 2 podtypy TRS:

• schizofrenia „kraepelinowska”, z głęboką i trwałą deterioracją funkcji poznawczych
• schizofrenia „deficytowa”, z nasilonymi i utrzymującymi się objawami negatywnymi.

W przebiegu schizofrenii mogą przewlekle utrzymywać się objawy psychopatologiczne, a trwała remisja lub wyzdrowienie są rzadkie. Jednak w przeciwieństwie do TRS przewlekłość schizofrenii nie wyklucza pozytywnej odpowiedzi na leczenie, co przejawia się lepszą kontrolą objawów choroby przez co najmniej 6 miesięcy lub częściowym powrotem do przedchorobowego poziomu funkcjonowania. Ważne jest również określenie, czy brak skuteczności leczenia nie wynika z niestosowania się do zaleceń. Aż 50% pacjentów przerywa leczenie w pierwszym roku po zakończeniu hospitalizacji; w ciągu kolejnych 2 lat dotyczy to aż 75% chorych⁵.

Dlaczego niektórzy pacjenci są oporni na leki przeciwpsychotyczne?

Potencjalnych przyczyn nieskuteczności leczenia jest wiele:

• niestosowanie się do zaleceń, przerywanie lub modyfikowanie leczenia (jedynie 40% pacjentów przyjmuje leki regularnie)
• niewłaściwie postawione rozpoznanie (np. zaburzenia osobowości, choroba afektywna dwubiegunowa, zaburzenia lękowe)
• interakcje z lekami nasilającymi metabolizm leków przeciwpsychotycznych
  • omeprazol, ryfampicyna, karbamazepina i fenytoina indukują CYP1A2 – dawka olanzapiny i klozapiny powinna być zwiększona o 50%
  • ryfampicyna, karbamazepina i fenytoina indukują CYP3A – dawka kwetiapiny, rysperydonu, arypiprazolu i zyprazydonu wymaga znacznego zwiększenia (nawet do 5 × dla kwetiapiny)
• osłabiona absorpcja leków lub ich szybki metabolizm
• używanie alkoholu, narkotyków, które nasilają objawy i ograniczają stosowanie się do zaleceń
• palenie papierosów, które indukuje CYP, zmniejszając stężenie leków nawet o połowę (haloperydol, klozapina, olanzapina)
• picie dużych ilości kawy (kofeina poprzez receptory dla adenozyny nasila przekaźnictwo dopaminowe)
• szereg mniej zbadanych odmiennych właściwości patofizjologicznych.

U niektórych pacjentów z TRS poziom syntezy dopaminy może nie być podwyższony, co powoduje, że antagoniści receptora postsynaptycznego D₂ wykazują mniejszą skuteczność. Demjaha i wsp. ocenili (metodą pozytonowej tomografii emisyjnej z użyciem znacznika [¹⁸F]-DOPA) syntezę dopaminy w prążkowiu u 12 chorych z TRS, 12 pacjentów odpowiadających na leki przeciwpsychotyczne i 12 osób zdrowych. Okazało się, że u pacjentów z dobrą odpowiedzią na leki przeciwpsychotyczne utrzymuje się wzmożona produkcja dopaminy, a leki nie powodują jej redukcji; tłumaczy to, dlaczego u tych osób dochodzi do nawrotu psychozy po odstawieniu leku. Z kolei u pacjentów z TRS synteza dopaminy była jak u zdrowych (mniejsza niż u osób odpowiadających na leki przeciwpsychotyczne). Być może zatem u podłoża TRS leżą odmienne procesy patofizjologiczne niż w przypadku schizofrenii reagującej na leczenie⁶.

Niska skuteczność leków przeciwpsychotycznych może być cechą choroby obecną już podczas pierwszego epizodu psychozy lub rozwinąć się w trakcie kolejnych epizodów. Zatem istnieją być może 2 podtypy lekooporności:

• obecna od początku choroby i rozwijająca się w trakcie progresji schizofrenii – wynikająca ze zmian neurorozwojowych (10-15% pacjentów ze schizofrenią)
• powstająca na różnych etapach choroby – w przebiegu okresów nieleczonej psychozy lub podczas kolejnych epizodów psychotycznych na podłożu patologicznych procesów adaptacyjnych.

Czynniki wpływające na rozwój lekooporności mogą mieć również efekt addytywny – w celu powstania TRS konieczne jest przekroczenie ich krytycznej liczby. Alternatywnie pacjenci mający liczne czynniki ryzyka lekooporności to chorzy cierpiący na cięższą postać schizofrenii, słabiej reagującą na leki przeciwpsychotyczne.