Czynniki predykcyjne

Chociaż żadnego objawu psychopatologicznego schizofrenii nie można uznać za predyktor braku odpowiedzi na leczenie, to szereg czynników może zmniejszać prawdopodobieństwo uzyskania zadowalającego efektu terapeutycznego. Większość spośród nich można również określić jako czynniki neurorozwojowe oporności na leczenie:

• płeć męska
• wczesny początek choroby (przed 20 r.ż.)
• duża liczba epizodów psychotycznych i hospitalizacji
• dłuższy okres nieleczonej psychozy
• używanie substancji psychoaktywnych
• większe nasilenie objawów negatywnych i dysfunkcji poznawczych
• częstsze zachowania allo- i autoagresywne
• powikłania okołoporodowe
• brak objawów afektywnych
• obecność tzw. miękkich objawów neurologicznych
• wczesne pojawienie się polekowych zaburzeń ruchowych
• niska aktywność monoaminooksydazy A (MAO-A) i katecholo-O-metylotransferazy (COMT)
• większego stopnia zaniki korowe, poszerzenie komór bocznych i komory trzeciej, torbiel przegrody przezroczystej.

Do czynników predykcyjnych dobrej odpowiedzi na leczenie zalicza się kilka oczywistych czynników determinujących ogólnie lepszy przebieg procesu chorobowego (np. dobry poziom funkcjonowania przedchorobowego) lub kilka bardziej egzotycznych parametrów, mających zastosowanie jedynie w badaniach naukowych (niskie stężenie kwasu homowanilinowego [HVA] i 5-hydroksyindolooctowego [5-HIAA] w płynie mózgowo-rdzeniowym, redukcja objętości jądra ogoniastego lub poprawa bramkowania składowej P50 potencjałów wywołanych po leczeniu).

Leczenie TRS

Mimo dekad badań i ogromnego postępu neurofarmakologii lekiem z wyboru w TRS pozostaje odkryta 60 lat temu klozapina⁷. Jej skuteczność wobec objawów pozytywnych potwierdzono w szeregu badań i metaanaliz, w tym zawartych w Cochrane Library⁸. Jak to zwykle bywa, dostępne są również wyniki negatywne⁹. Ponieważ zdecydowana większość dostępnych badań dotyczy objawów pozytywnych, nie wiemy, czy klozapina jest również bardziej skuteczna wobec objawów negatywnych.

Podejmując leczenie klozapiną, warto pamiętać (oraz w miarę możliwości uświadomić to pacjentowi), że powinno ono trwać od 8 tygodni do 6 miesięcy. Stosowana dawka powinna wynosić 300-900 mg na dobę, ale ważniejsze jest, aby umożliwiała uzyskanie terapeutycznego stężenia leku w osoczu – 350-450 µg/l¹⁰. Zalecany długi czas leczenia klozapiną wynika z tego, że ponad 50% pacjentów uzyskuje odpowiedź na lek po upływie ponad 1-2 miesięcy leczenia. Niedostateczne stężenie klozapiny może wynikać z nieprawidłowego dawkowania, słabej absorpcji lub szybkiego metabolizmu leku (CYP450 1A2, 2C, 2D6, 2E1 oraz 3A3/4). Do czynników wpływających na stężenie klozapiny zalicza się więc:

• dawkę
• wiek
• płeć (stężenie dla tej samej dawki: kobiety >mężczyźni)
• masę ciała
• palenie papierosów (↓ do 40-50%)
• picie kawy (↑)
• inne induktory/inhibitory CYP450 1A2, 2C, 2D6, 2E1 oraz 3A3/4
• polimorfizm 164C>A genu CYP1A2 (silniejsza indukcja u osób palących).

Strategie augmentacji klozapiny

Niestety nawet do 40% pacjentów z TRS nie reaguje na leczenie klozapiną. Z tego powodu poszukuje się strategii pozwalających na augmentację leku; ich aktualne podsumowanie można znaleźć m.in. w pracy Siskinda i wsp.¹¹ Należy podkreślić liczne ograniczenia metodologiczne dostępnych badań (w większości są to badania otwarte, małe grupy, różne definicje TRS); wyniki pozytywne wskazują co najwyżej na niewielką skuteczność interwencji. W analizie Cochrane Library stwierdzono, że nie ma dowodów potwierdzających przewagę którejś kombinacji leków¹². Podsumowanie części dostępnych badań przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1. Strategie leczenia schizofrenii lekoopornej (TRS)

Psychoterapia

W 2 metaanalizach potwierdzono skuteczność oddziaływań psychoterapeutycznych (głównie terapii poznawczo-behawioralnej [CBT – cognitive-behavioural therapy]) u pacjentów z utrzymującymi się objawami psychotycznymi^13,14. Korzystny efekt psychoterapii może być związany z:

• poprawą rozumienia choroby i wglądu
• wzmacnianiem mechanizmów radzenia sobie z objawami psychotycznymi i depresyjnymi
• wzmacnianiem umiejętności psychospołecznych
• poprawą jakości życia
• zmniejszeniem ryzyka zachowań agresywnych i suicydalnych
• większą skutecznością terapii długoterminowej.

Nie potwierdzono natomiast skuteczności CBT w leczeniu ostrych objawów psychotycznych lub upośledzenia funkcji poznawczych.

Podsumowanie

Uwzględniając dostępne dane, można stwierdzić, że:

• klozapina pozostaje lekiem z wyboru w leczeniu TRS
• w przypadku schizofrenii opornej na leczenie klozapiną zasadne może być (ze względu na ich komplementarny profil receptorowy) połączenie klozapiny z sulpirydem, amisulprydem, arypiprazolem, zyprazydonem, rysperydonem lub leczeniem elektrowstrząsami, przy czym nie ma dowodów wskazujących na przewagę którejś kombinacji leków
• w przypadku opornych na leczenie objawów negatywnych i depresyjnych skuteczne może być połączenie klozapiny z lekiem przeciwdepresyjnym (z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny/inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny/mirtazapiną lub mianseryną)
• brak jest mocnych dowodów wskazujących na skuteczność leczenia skojarzonego klozapiną z lekami stabilizującymi nastrój (wyjątek: lamotrygina)
• deficyty poznawcze pozostają największym wyzwaniem w leczeniu schizofrenii.

Biorąc pod uwagę niewielkie różnice w skuteczności leków przeciwpsychotycznych innych niż klozapina, należy postawić pytanie, czy powinna ona być zarezerwowana jako leczenie „trzeciego rzutu”. Opóźnienie włączenia klozapiny naraża pacjenta na nieskuteczne próby terapii innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Wczesne wykrycie wskaźników lekooporności powinno być przesłanką do zmiany leczenia na klozapinę. Pomimo 60 lat badań nadal nie wiadomo, jakie właściwości klozapiny odpowiadają za jej większą skuteczność przeciwpsychotyczną.