dr hab. n. med. Jarosław Woroń

Pacjenci leczeni z powodu COVID-19 wymagają zindywidualizowanego postępowania w zależności od nasilenia objawów infekcji wywołanej przez SARS-CoV-2, ale także z uwagi na wiek, występowanie chorób współistniejących czy jednocześnie stosowane leki. Dzisiaj dysponujemy coraz większym arsenałem leków, które są skuteczne w leczeniu zakażeń wywołanych koronawirusem, praktycznym wyzwaniem jest jednak właściwe postępowanie farmakologiczne, uwzględniające bardzo szeroko rozumianą indywidualizację pacjenta. Jednym z istotniejszych elementów wpływających na skuteczność i bezpieczeństwo stosowanej farmakoterapii jest fakt, że zakażenie SARS-CoV-2 i reakcja zapalna ustroju w istotny sposób mogą zmieniać profil farmakokinetyczny stosowanych przez pacjenta leków^1-3. Wpływa to oczywiście nie tylko na terapię związaną z samym zakażeniem, ale również na efektywność leczenia chorób współistniejących, których optymalna kontrola sprzyja mniej ciężkiemu przebiegowi COVID-19. W praktyce oznacza to, że pacjenci, którzy stosowali farmakoterapię przed infekcją i dobrze ją tolerowali, nagle w obliczu zachorowania na COVID-19 mogą oprócz objawów choroby o różnym nasileniu doświadczać polekowych działań niepożądanych, które wprost wynikają z interakcji lek–choroba. O interakcji między lekami i konsekwencjami zakażenia SARS-CoV-2 praktycznie nie dyskutowano, a problem był istotniejszy niż mogłoby się wydawać¹.

W tabeli 1 zebrano najistotniejsze zmiany w profilu farmakokinetycznym leków u pacjentów zakażonych SARS-CoV-2.

Tabela 1. Zmiany farmakokinetyki leków w przebiegu zakażenia SARS-CoV-2

Terapia chorych na COVID-19, także w związku ze zmieniającą się dynamicznie farmakokinetyką leków wynikającą ze zmieniającego się stanu klinicznego, musi być odpowiednio zaplanowana, tak aby nie generowała niepotrzebnych zagrożeń wynikających z błędów medycznych w farmakoterapii. W tej szczególnej grupie pacjentów należy w miarę możliwości klinicznych stosować jak najmniejszą liczbę leków w celu ograniczenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Zalecenia dotyczące postępowania w COVID-19 dynamicznie się zmieniają, należy zatem bezwzględnie nadążać za zmieniającymi się rekomendacjami^1-5. Obecnie można uznać, że część zalecanych wcześniej leków nie powinna być stosowana u pacjentów z uwagi na brak skuteczności w leczeniu COVID-19. Leki te zebrano w tabeli 2.

Tabela 2. Leki nieskuteczne w COVID-19

Wybór leczenia zależy od ciężkości choroby i czynników ryzyka. W przypadku pacjentów z COVID-19 o łagodnym lub umiarkowanym przebiegu, bez czynników ryzyka ciężkiego przebiegu choroby stosuje się leczenie objawowe w zakresie symptomów infekcji, które występują u chorego. W praktyce terapia taka obejmuje leczenie przeciwgorączkowe, stosowanie leków wpływających na odruch kaszlowy i glikokortykosteroidów wziewnych (budezonid) w rekomendowanych dawkach. W przypadku stosowania leków przeciwkaszlowych warto przypomnieć, że u pacjentów z COVID-19 należy unikać stosowania kodeiny z uwagi na jej profil farmakokinetyczno-farmakodynamiczny (PK/PD) i szczególnie duże ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych w tej populacji chorych.

Optymalniejszym profilem bezpieczeństwa w tej grupie pacjentów charakteryzują się dekstrometorfan, butamirat oraz lewodropropizyna, a także bromek ipratropium. Chory wymaga oczywiście monitorowania aktualnego stanu. W sytuacji gdy u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym przebiegiem COVID-19 występują czynniki ryzyka ciężkiego przebiegu choroby, należy rozważyć zastosowanie leków doustnych, czyli molnupirawiru lub nirmatrelwiru/rytonawiru. Alternatywę w określonych populacjach pacjentów stanowią również sotrovimab lub kasyrywymab i imdewymab – neutralizujące przeciwciała monoklonalne.

W tabeli 3 zebrano populacje, które w szczególny sposób są narażone na ciężki przebieg COVID-19. Oczywiście nie zwalnia to z obowiązku indywidualnej oceny ryzyka ciężkiego przebiegu choroby^1-5.

Tabela 3. Populacje pacjentów narażone na ciężki przebieg COVID-19

Gdy u pacjenta mamy do czynienia z ciężkim lub krytycznym przebiegiem, zalecane jest stosowanie remdesywiru, deksametazonu lub metyloprednizolonu, niezbędna jest także profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, która najczęściej związana jest ze stosowaniem heparyn drobnocząsteczkowych w indywidualizowanych dawkach. W uzasadnionych klinicznie przypadkach wskazane jest stosowanie blokerów receptora interleukiny 6 – tocylizumabu lub sarilumabu, względnie baricytynibu.

Molnupirawir

Molnupirawir jest prolekiem, który jest metabolizowany do analogu rybonukleozydu N-hydroksycytydyny (NHC), a następnie dystrybuowany do komórek, gdzie ulega fosforylacji z wytworzeniem farmakologicznie czynnego trifosforanu rybonukleozydu (NHC-TP). Ten ostatni działa poprzez mechanizm znany jako krytyczny błąd wirusowy, nazywany czasem także katastrofą błędu wirusowego. Włączenie go do wirusowego RNA przez wirusową polimerazę RNA powoduje nagromadzenie błędów w genomie wirusa, co prowadzi do zahamowania replikacji. Skuteczność molnupirawiru oceniono w badaniu III fazy MOVe-OUT (wieloośrodkowe badanie z randomizacją). Do badania włączono pacjentów ambulatoryjnych, którzy nie byli wcześniej zaszczepieni przeciwko COVID-19, z łagodnymi i umiarkowanymi objawami choroby trwającymi do 5 dni. Analizie poddano zastosowanie molnupirawiru u 775 chorych, którzy nie wymagali tlenoterapii, z przynajmniej jednym z poniższych czynników ryzyka ciężkiego przebiegu COVID-19:

• wiek >60 r.ż.
• cukrzyca
• otyłość (BMI >30)
• przewlekła choroba nerek
• przewlekłe choroby serca
• POChP
• choroba nowotworowa.

W czasie 29 dni obserwacji wykazano, że 7,3% (28 z 385) pacjentów, którzy otrzymali molnupiravir, było hospitalizowanych z powodu COVID-19 i nikt nie zmarł, podczas gdy w grupie placebo 14,1% (53 z 377) wymagało pobytu w szpitalu lub zmarło (8 osób). Analiza skuteczności leku wykazała podobny efekt wobec wariantów wirusa gamma, delta i mu, niezależnie od dnia włączenia terapii od początku wystąpienia objawów ani od czynników ryzyka. Objawy niepożądane opisane u pacjentów w czasie III fazy badania klinicznego obejmowały najczęściej objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym biegunkę, nudności i wymioty. Jak wynika z praktyki podawania leku w Polsce, działania niepożądane występujące po zastosowaniu molnupirawiru są rzadkie. Z uwagi na profil farmakokinetyczny leku ryzyko interakcji z innymi jednocześnie stosowanymi preparatami jest minimalne. Schemat podawania molnupirawiru obejmuje 4 kapsułki po 200 mg każda, czyli łącznie 800 mg, przyjmowane co 12 godzin przez 5 dni. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po uzyskaniu dodatniego wyniku badania w kierunku zakażenia SARS-CoV-2, do 5 dni od początku objawów. W przypadku pominięcia dawki należy ją przyjąć niezwłocznie, jeśli nie minęło więcej niż 10 godzin, lub pominąć ją, gdy upłynęło ponad 10 godzin od zapomnianej dawki. Dawki nie trzeba modyfikować u osób starszych, w przypadku niewydolności nerek i wątroby.

Jak dotąd nie badano skuteczności ani bezpieczeństwa leku w grupie osób <18 r.ż. Nie zaleca się stosowania molnupirawiru w czasie ciąży, u kobiet w wieku rozrodczym należy stosować skuteczną antykoncepcję w czasie trwania leczenia i 4 dni po zakończeniu terapii. Nie wolno przyjmować leku podczas karmienia piersią, w ramach czasowych jak powyżej. Ewentualny niekorzystny wpływ leku na płodność nie został dotąd opisany. Przyjmuje się, że zmniejszenie ryzyka hospitalizacji lub zgonu pacjenta z łagodnym lub umiarkowanym przebiegiem COVID-19 wynosi 30%.