lek. Agata Ogłoza

Definicja, patogeneza i objawy

Zespół nadlepkości (HVS – hyperviscosity syndrome) jest bezpośrednim stanem zagrożenia życia, przy którym najbardziej charakterystyczne jest zwiększenie lepkości krwi na skutek zwiększenia liczby elementów morfotycznych krwi obwodowej i/lub składników osocza, tj. białka monoklonalnego. Występuje u pacjentów z wywiadem hematologicznej choroby nowotworowej, w przebiegu której wydzielane są w sposób nadmierny paraproteiny – immunoglobuliny (Ig) typu M (IgM), G (IgG) oraz A (IgA), a także krioglobuliny, hemaglutyniny tworzące agregaty krwinek czerwonych, które upośledzają mikrokrążenie i prawidłową perfuzję tkankową. Zespół nadlepkości krwi najczęściej obserwuje się jako skutek hipergammaglobulinemii w przebiegu makroglobulinemii Waldenströma (WM – Waldenström macroglobulinemia) (10-30% pacjentów) i szpiczaka mnogiego (PCM – plasma cell myeloma) (2-10% pacjentów). Opisano ponadto przypadki chorych z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS), czerwienicą prawdziwą, dyskrazjami plazmocytowymi, sferocytozą wrodzoną i innymi chorobami nowotworowymi szpiku kostnego, u których rozwinęły się cechy HVS.

Wzrost lepkości krwi powoduje wtórne spowolnienie jej przepływu, rozległe zaburzenia krążenia mikronaczyniowego i w rezultacie hipoperfuzję tkanek. Zwiększenie liczby krążących białek w osoczu może również wpływać na agregację płytek krwi, zmniejszając ich dostępność i tym samym powodować wydłużenie czasu krwawienia¹. Jest to najczęstszy objaw zespołu nadlepkości, a manifestuje się głównie krwawieniem z nosa, dziąseł lub z przewodu pokarmowego. Do innych symptomów HVS należą również objawy neurologiczne, takie jak bóle głowy, skłonność do neuropatii, uogólnione otępienie, śpiączka, zawroty głowy, ataksja, upośledzenie słuchu, drgawki i zespoły udarowe. Spowodowane są bezpośrednio zmniejszonym przepływem krwi do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i odkładaniem się paraprotein w osłonce mielinowej nerwów obwodowych. Retinopatia i zaburzenia widzenia (m.in. niewyraźne lub podwójne widzenie) wynikają z kolei ze zmian w obrębie najmniejszych naczyń, powodujących m.in. zakrzepicę lub krwotok². W badaniu dna oka można zaobserwować klasyczne obrzęki żył siatkówki typu sausage link lub boxcar, a także obrzęk brodawkowaty, krwotoki w kształcie płomienia lub wysięki. Badanie wzroku jest niezwykle istotną częścią badania fizykalnego pacjenta z podejrzeniem wystąpienia HVS, ponieważ umożliwia szybką diagnozę i wdrożenie odpowiedniego leczenia.

W przebiegu HVS rzadziej są obserwowane objawy sercowo-płucne, takie jak niewydolność serca, duszność, dysfunkcja zastawek lub zawał mięśnia sercowego. Zespół nadlepkości może również powodować ostre uszkodzenie nerek, prawdopodobnie wynikające ze względnego stanu hipoperfuzji.

Kiedy podejrzewać zespół nadlepkości?

Zespół nadlepkości należy podejrzewać u każdego chorego, u którego występuje triada objawów:

• krwawienie z błon śluzowych
• zaburzenia widzenia
• zaburzenia neurologiczne.

Należy pamiętać, że nie istnieje jedno badanie laboratoryjne, na podstawie którego można jednoznacznie postawić rozpoznanie HVS.

W diagnostyce tej choroby zaleca się wykonanie:

• pełnej morfologii krwi obwodowej z rozmazem mikroskopowym – podejrzenie wystąpienia HVS nasuwają podwyższone stężenia leukocytów oraz hemoglobiny
• rozmazu krwi obwodowej – oceniane jest występowanie rulonizacji erytrocytów (rouleaux)
• badania funkcji nerek (kreatynina, mocznik, kwas moczowy)
• elektroforezy białek (mocz, surowica)
• koagulogramu u pacjentów przyjmujących antagonistów witaminy K ([VKA – vitamin K antagonists], czas częściowej tromboplastyny po aktywacji [APTT – activated partial thromboplastin time], czas protrombinowy [PT – prothrombin time], znormalizowany współczynnik czasu protrombinowego [INR – international normalized ratio]); HVS często towarzyszy koagulopatia
• pomiaru stężenia elektrolitów (sód, potas, fosfor, wapń)
• badania ogólnego moczu
• osmolalności osocza
• konsultacji: okulistycznej, laryngologicznej, neurologicznej, kardiologicznej (i ewentualnie badania echokardiograficznego [echo] serca), hematologicznej, psychiatrycznej.

Podwyższona różnica albuminowo-białkowa wraz ze znacznym białkomoczem w rutynowej analizie moczu mogą sugerować gammapatię. Wysokie stężenia fibrynogenu lub Ig powodują tworzenie się rulonizacji erytrocytów w rozmazie krwi obwodowej, co stanowi niezwykle sugestywny objaw zastoju surowicy związanego ze zwiększeniem jej lepkości³. Pomiar ilościowy Ig nie jest konieczny do ustalenia rozpoznania HVS, ale może pomóc w prowadzeniu długoterminowego leczenia.

Zgodnie z klasyfikacją World Health Organization (WHO) makroglobulinemię Waldenströma definiuje się jako współwystępowanie chłoniaka limfoplazmocytowego (LPL – lymphoplasmotic lymphoma) zajmującego szpik kostny z gammapatią monoklonalną IgM⁴. U większości pacjentów w patogenezie choroby opisuje się mutację genów MYD88 (90% chorych) oraz CXCR4. Możemy wyróżnić dwie kategorie objawów MW:

• związane z nacieczeniem m.in. szpiku kostnego przez komórki LPL; będą to:
  • cytopenie
  • limfadenopatia
  • splenomegalia
  • objawy ogólne
• związane z obecnością białka monoklonalnego IgM – chorzy ze stężeniem IgM >5 g/dl należą do grupy wysokiego ryzyka rozwinięcia HVS, a choroba może się manifestować jako:
  • krioglobulinemia
  • neuropatia
  • amyloidoza
  • choroba zimnych aglutynin
  • wysypka skórna (zespół Schnitzlera – pokrzywkowe zapalenie naczyń współistniejące z monoklonalną gammapatią IgM⁵, gorączką, bólem stawów i kości, limfadenopatią oraz hepatomegalią).

U prawie 10% pacjentów z rozpoznaniem szpiczaka plazmocytowego (MM – multiple myeloma) dochodzi do rozwoju zespołu nadmiernej lepkości krwi. Względnie największe ryzyko opisuje się w przebiegu MM IgA, ponieważ krążące w surowicy immunoglobuliny tego typu z łatwością ulegają polimeryzacji, zamykając naczynia mikrokrążenia i powodując dysfunkcje narządowe⁶. Co ciekawe, u 9% chorych z rozpoznaniem MM zespół nadlepkości może być związany z hiperfosfatemią⁷.

Leczenie

Leczenie HVS rozpoczęte w odpowiednim czasie może zapobiec zagrażającym życiu powikłaniom tego schorzenia, którymi są zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, zawał mięśnia sercowego i niedokrwienie, a które prowadzą do niewydolności wielonarządowej. Podstawowym parametrem określającym skuteczność terapii powinien być stopień nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych. Leczeniem pierwszego rzutu, które powinno rozpocząć się jak najszybciej, są plazmafereza lub cytafereza. Podczas plazmaferezy zaleca się wymianę 2/3 objętości osocza i zastąpienie go 5% roztworem albuminy. Schemat powtarzany jest przeważnie przez 3-5 kolejnych dni. Zabieg plazmaferezy jest zwykle dobrze tolerowany i względnie bezpieczny, należy jednak zachować ostrożność, ponieważ agresywna wymiana osocza może spowodować eliminację czynników krzepnięcia, albumin i płytek krwi. Powszechnymi metodami leczenia są również: terapia przyczynowa (tj. chemioterapia [CTH – chemotherapy] w przypadku choroby nowotworowej), afereza, krwioupusty oraz leczenie cytoredukcyjne.

Podsumowanie

Zespół nadlepkości krwi jest rzadkim, ale poważnym powikłaniem chorób nowotworowych, który najczęściej występuje wtórnie do zaburzeń białek osocza w dyskrazjach plazmocytowych. Stosunkowo często towarzyszy ponadto chorobom, w przebiegu których występuje zwiększone stężenie białka poliklonalnego. Jako leczenie pierwszego rzutu proponowana jest plazmafereza lecznicza, która może zmniejszyć lepkość surowicy nawet o 30%, prowadząc do ustąpienia objawów klinicznych.