Czy przewlekłe zapalenie przyzębia może przyczyniać się do schorzeń neurodegeneracyjnych?

Choroby przyzębia mogą stanowić czynnik zwiększonego ryzyka wystąpienia zaburzeń poznawczych związanych z procesami naurodegeneracyjnymi, w tym również choroby Alzheimera.[1,2] Dostępne dane potwierdzające dwukierunkową zależność są jednak niejednoznaczne; związek ten nie został definitywnie potwierdzony. Wnioski uzyskane na podstawie badań przeprowadzonych w okresie pomiędzy 2005 i 2014 rokiem sugerują, że stan zapalny tkanek miękkich struktur przyzębia może skutkować reaktywnymi reakcjami zapalnymi centralnego układu nerwowego, neurodegeneracją neurocytów i w konsekwencji zaburzeniami neurologicznymi typowymi dla wieku starczego: demencją i jej najczęstszą manifestacją – chorobą Alzheimera.[3] W porównaniu z osobami zdrowymi, ze zdrowym przyzębiem, reprezentującymi tzw. intelektualną normę, populacja z zaawansowanym stanem zapalnym tkanek przyzębia stanowi grupę podwyższonego ryzyka pogorszonego funkcjonowania poznawczego. Powyższa obserwacja wspiera hipotezę istnienia związku przyczynowo-skutkowego między chorobami przyzębia a alzheimeryzmem.

Potencjalne mechanizmy etiopatogenezy

Choroby przyzębia brzeżnego zależne od niewłaściwej higieny jamy ustnej, dotyczące tkanek otaczających i utrzymujących zęby w zębodole i wywoływane przez bakterie, które tworzą płytkę nazębną oraz kamień nazębny, mogą oddziaływać na systemy komórkowej i humoralnej odporności immunologicznej. Potencjalne mechanizmy oddziaływania sugerujące związek pomiędzy zapaleniami przyzębia brzeżnego a zaburzeniami poznawczymi mogą obejmować:[5]

• bezpośredni wpływ mikroorganizmów patogennych jamy ustnej,
• miejscową reakcję zapalną na periopatogeny,
• odpowiedź autoimmunologiczną tkanki nerwowej ośrodkowego układu nerwowego na składniki/produkty periopatogenów (LPS, egzotoksyny, antygeny itp.) lub
• zmiany w mikrokrążeniu ośrodkowego układu nerwowego spowodowane uszkodzeniem śródbłonka naczyń pod wpływem periopatogenów jamy ustnej.
  
  

Kaskada reakcji zapalnych w schorzeniach przyzębia następuje na skutek obecności endotoksyn bakteryjnych, tj. lipopolisacharydów o wysokiej masie cząsteczkowej, stanowiących składnik ściany komórkowej bakterii Gram-ujemnych kolonizujących tkanki okołozębowe. Endotoksyny inicjują reakcje zapalne w tkankach wokółzębowych poprzez stymulację komórek obrony immunologicznej takich jak: monocyty, makrofagi, limfocyty T produkujące cytokiny i prostaglandyny (PGE2). Typowe endokiny zapalne towarzyszące zapaleniom przyzębia to: interleukina 1 (IL-1), interleukina 6 (IL-6), interleukina 8 (IL-8), czynnik martwiczy guza α (TNF-α). Wymienione cytokiny IL-1 oraz TNF-α wyzwalają produkcję różnorodnych białek ostrej fazy, w tym również białka C-reaktywnego CRP (C-Reactive Protein).[6]

Liczne badania in vivo i in vitro wykazały obecność cytokin prozapalnych oraz białek ostrej fazy CRP w wysięku patologicznej kieszonki dziąsłowej.[7,8] Mediatory zapalne wytwarzane miejscowo mogą podlegać transferowi do krążenia ogólnego i stymulować produkcję czynników humoralnych oraz czynników ostrej fazy. Dodatkowo, stała bakteriemia towarzysząca przewlekłym zapaleniom przyzębia może inicjować systemową produkcję czynników prozapalnych.[5] Zaobserwowano, że poziom wykrywalnych endotoksyn w składnikach osocza jest skorelowany dodatnio z zaawansowaniem stanów zapalnych przyzębia brzeżnego. Periopatogeny odpowiedzialne za progresję zapalenia przyzębia wywołują odpowiedź komórkową lub humoralną skierowaną wobec antygentów bakteryjnych. Podwyższony poziom PGE2 oraz białka CRP wykryto w osoczu osób z periodontitis.

Cytokiny implikują zmiany patofizjologiczne w różnych zaburzeniach psychicznych, w tym również zmianach neurodegeneracyjnych, z powodu ich zdolności do pobudzania zmian neurochemicznych, neuroendokrynologicznych i neuroimmunologicznych w tkance nerwowej.[9] Mediatory zapalne mogą powodować uszkodzenia synaps i neurocytów oraz aktywować wtórne kaskady prozapalne w OUN. Interleukina 1 jest szczególnie reprezentatywna w patogenezie choroby Alzheimera z powodu jej nadekspresji w tzw. płytce neurytycznej. Dodatkowo, Il-1 oraz Il-6 wzmagają lokalną syntezę prekursorów białka typu β-amyloid oraz aktywują astrocyty.[10] Biorąc pod uwagę udowodnioną rolę przewlekłego zapalenia w indukcji choroby Alzheimera, wydaje się zasadne i naukowo potwierdzone przypuszczenie, że długotrwała ekspozycja systemowa na patogeny przyzębia lub ich produkty o charakterze mediatorów zapalnych może przyczyniać się do zmian neuropatologicznych.

Wyniki dotychczasowych badań

Kamer i wsp.[11] z Katedry Periodontologii i Implantologii NYU (US) analizowali dane na temat zapalenia dziąseł/przyzębia i funkcjonowania poznawczego 152 kobiet i mężczyzn w wieku 50-70 lat uczestniczących w tzw. Glostrop Aging Study w kooperacji z duńskimi naukowcami. Badacze porównywali sprawność intelektualną z wykorzystaniem testu dopasowania symboli do cyfr DSST (Digit Symbol Substitution Test) jako metody wskazującej na uszkodzenie mózgu, demencję i depresję, wykorzystywanej w skalach inteligencji Wechslera. Obecność choroby przyzębia w wieku 70 lat była skorelowana z niższymi wartościami testu DSST w porównaniu z osobami ze zdrowymi tkankami przyzębia. Silny związek występował nadal po uwzględnieniu innych czynników predysponujących do uzyskania niewielkiej liczby punktów w teście, a więc otyłości, palenia papierosów oraz utraty zębów niezwiązanej ze stanem zapalnym dziąseł.

Badania post-mortem prowadzone przez dr Sim K. Singhrao z University of Central Lancashire (Wielka Brytania), przy wsparciu fundacji pozaakademickich typu non-profit (Medical Research Council, Alzheimer’s Research UK, National Institute for Health Research oraz Alzheimer’s Society w Wielkiej Brytanii) wykazały obecność w tkance mózgowej endotoksyn bakteryjnych typu lipopolisacharydy (LPS) pochodzących od bakterii patogennych Porphyromonas gingivalis.[12] Porównano tkankę 10 osób z rozpoznaniem choroby Alzheimera oraz 10 zmarłych osób w tym samym wieku bez wymienionych objawów, w celu wykrycia trzech głównych periopatogenów: Treponema denticola, Tannerella forsythia oraz Porphyromonas gingivalis.

Długoczasowe, wieloletnie badania longitudinalne prowadzone w Stanach Zjednoczonych w drugiej połowie XX wieku w ramach programu National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) wykazały, że niższe rezultaty uzyskiwane przez pacjentów w testach zdolności poznawczych były skorelowane z wyższym mianem przeciwciał IgG przeciwko P. gingivalis, będącym markerem ekspozycji na stan zapalny przyzębia.[13] Osoby, u których zdiagnozowano zaburzenia poznawcze średniego stopnia (mild) oraz objawy choroby Alzheimera w okresie 10 lat, reprezentowały znacząco wyższe wartości przeciwciał wobec patogenów pochodzących z jamy ustnej, włączając drobnoustroje z grupy krętków (spirochete bacteria).[5] Według Miklossy[14] szczepy krętków kolonizujące tkanki przyzębia brzeżnego mogą stanowić istotny czynnik w patogenezie choroby Alzheimera, wskazujący na zależność pomiędzy neurospirochetozą a schorzeniami neurodegeneracyjnymi na podstawie klasycznych postulatów mikrobiologicznych Kocha. Jedno z najnowszych badań genetycznych identyfikowało techniką PCR zróżnicowaną ekspresję genów w zmienionych zapalnie tkankach przyzębia, która może być związana z patogenezą choroby Alzheimera.[15]

Współczesne badania

Najnowsze projekty badawcze o charakterze prospektywnym rozpoczęte i realizowane od 2014 roku przy wsparciu National Institute of Health mają na celu wyjaśnienie wpływu ogólnoustrojowego schorzeń zapalnych przyzębia brzeżnego, a w szczególności roli Porphyromonas gingivalis w inicjacji oraz progresji chorób o charakterze detencyjnym.[16] Badanie o charakterze klinicznym (clinical trial US: NCT02109705) pt. „Porphyromonas Gingivalis – a Responsible Pathogen in Alzheimer`s Disease?” realizowane przez szpital uniwersytecki w Münsterze (Niemcy) i Katedrę Periodontologii pod kierownictwem dr. Laugischa oraz uniwersytet w Bernie (Szwajcaria) zaprojektowano w celu poszukiwania korelacji pomiędzy wybranymi determinantami choroby Alzheimera, m.in. białkiem typu β-amyloid a obecnością mediatorów, cytokin prozapalnych. Grupa badana będzie obejmować 60 pacjentów z chorobą Alzheimera i innymi formami demencji oraz 30 pacjentów z prawidłowymi funkcjami poznawczymi, w przedziale wieku 40-70 lat.[17]

Ściśle kliniczny profil badawczy ma projekt pt. „Control of periodontal inflammation, systemic inflammatory responses and cognitive decline in Alzheimer’s disease” (identyfikator: ISRCTN34471493) realizowany obecnie przez King’s College oraz instytut Guys & St. Thomas’ w Londynie przez prof. Lovestone’a jako interwencyjne, randomizowane badanie jednoośrodkowe monitorowane przez Medical Council Research w Wielkiej Brytanii.[18] Przewidywany termin jego zakończenia jest planowany na koniec 2014 roku. Kryteria włączenia do badań obejmują populację osób z zaburzeniami demencyjnymi powyżej 70. r.ż, z oceną stanu zdrowia psychicznego, stopnia klinicznego demencji oraz zaburzeń depresyjnych (Mini-Mental State Examination – MMSE) w zakresie 24-30, Geriatric Depression Scale < 4/5, Clinical Dementia Rating Scale < 0,5).

Stanowisko Europejskiej Federacji Periodontologii (EFP)

Opinie dotyczące zależności pomiędzy przewlekłym zapaleniem tkanek przyzębia a schorzeniami o charakterze demencyjnym są zróżnicowane. Według opinii niezależnych ekspertów i organizacji rządowych w Wielkiej Brytanii z 2013 roku (Bazian analysis, National Health Survey), nie istnieją wystarczające dowody na potwierdzenie zależności wpływu patogennego periodontopatii na zaburzenia zdolności poznawczych z powodu zbyt małej liczby badanych próbek oraz zbyt małej liczby badanych w badaniu opublikowanym w 2013 roku.[19] Dr Simon Ridley, przewodniczący fundacji badań nad chorobą Alzheimera (Research at Alzheimer’s Research UK), podkreśla fakt wstępnych, początkowych rezultatów badań, które nie mogą zostać rozszerzone automatycznie na populację ogólną.

Wyniki badań zespołu dr Sim K. Singhrao nie dostarczają wystarczających dowodów, że obecność pochodnych periopatogenów w tkance mózgowej (LPS) może przyczynić się do rozwoju zaburzeń otępiennych. Zła higiena jamy ustnej oraz inwazja patogenu P. gingivalis z następczym zapaleniem przyzębia mogą być konsekwencją późnego stadium choroby Alzheimera, a nie jego przyczyną per se. Ponadto, demencja wydaje się stanowić wieloczynnikową jednostkę chorobową, z wielokierunkowym wpływem czynników, które zmieniają się dynamicznie podczas całego życia. Oficjalny raport przygotowany w 2011 roku na podstawie analizy dostępnych danych (critical evidence appraisal) przez Europejską Federację Periodontologii oraz Amerykańskie Towarzystwo Periodontologiczne (AAP) wskazuje na stosunkowo słabą zależność pomiędzy zaawansowanym zapaleniem przyzębia a defektami w zakresie funkcji poznawczych. Według tego raportu wyniki dotychczasowych badań nie spełniają kryteriów wymaganych do udowodnienia naukowego zależności przyczynowej między chorobą przyzębia a chorobą Alzheimera.[20]

Dwa rozbudowane projekty badawcze, przekrojowy oraz prospektywny, wskazały na pozytywną relację problemów zapalnych przyzębia w zestawieniu z oceną funkcji kognitywnych badanych.[21] Według badań przeprowadzonych w USA, tzw. Veterans Affairs Dental Longitudinal Study (VADLS), identyfikujących determinanty zdrowia jamy ustnej w starzejącym się społeczeństwie, progresja choroby przyzębia warunkuje niskie wyniki testu funkcji kognitywnych w obserwacji 30-letniej.[22] Jedno z pierwszych badań typu NHANES prowadzone w latach 1999-2002 wykazało, że stan zapalny przyzębia był związany z upośledzeniem funkcji poznawczych u osób ponad 60-letnich.[23] Pacjenci ze znacznie obniżonymi zdolnościami poznawczymi mogą być niereprezentowani w badaniach z powodu ich problemów z wykonaniem testów oceny funkcji kognitywnych.