Innymi słowy, leczenie skojarzone nie zawsze jest bezwzględnie konieczne u seniorów, zwłaszcza jeżeli nowotwór został całkowicie usunięty, a obciążenie chorego dodatkowymi cyklami chemioterapii mogłoby być duże. Należy jednak podkreślić, że większość danych dotyczących leczenia okołooperacyjnego u osób starszych pochodzi z Azji i może nie być w pełni przekładalna na populację europejską, która różni się od azjatyckiej m.in. częstością występowania chorób współistniejących czy odmiennymi schematami chemioterapii¹⁹. Potrzeba dalszych badań (uwzględniających ocenę zespołu kruchości), by wypracować optymalne protokoły okołooperacyjne dla pacjentów geriatrycznych.

Leczenie systemowe choroby zaawansowanej: chemioterapia paliatywna

U chorych na zaawansowanego, nieresekcyjnego lub przerzutowego raka żołądka standardem jest chemioterapia paliatywna, której celem jest przedłużenie życia oraz poprawa jego jakości poprzez łagodzenie objawów. U pacjentów w starszym wieku planowanie leczenia systemowego wymaga indywidualizacji. Schemat i intensywność chemioterapii należy dostosować do wieku biologicznego chorego, a nie jedynie metrykalnego¹. Ogólna zasada brzmi: u pacjentów w dobrym stanie (fit) można stosować protokoły zbliżone do standardowych stosowanych u młodszych chorych (np. dwulekowe schematy oparte na pochodnych platyny i fluoropirymidyny), natomiast u osób z zespołem kruchości często konieczne są zredukowanie intensywności leczenia lub włączenie monoterapii. Według zaleceń europejskich u chorych w wieku ≥70 lat z zaawansowanym rakiem żołądka preferowane są schematy dwulekowe (doublet) zamiast trzylekowych (triplet), z ewentualną redukcją dawek zależnie od tolerancji²⁰. Dodatek trzeciego cytostatyku (np. antracykliny lub taksoidu) daje co prawda nieco wyższy odsetek odpowiedzi, ale kosztem znacznie większej toksyczności – u osób starszych bilans ten zwykle wypada niekorzystnie. Co więcej, wykazano, że w tej grupie bezpieczniejszym i skuteczniejszym zamiennikiem cisplatyny jest oksaliplatyna (wykazuje mniejszą nefro- i hepatotoksyczność). Typowy zalecany schemat obejmuje np. połączenie kapecytabiny z oksaliplatyną (CAPOX) lub 5-FU z leukoworyną i oksaliplatyną (modyfikowany FOLFOX). Dla pacjentów w bardzo złym stanie ogólnym alternatywę mogą stanowić monoterapia fluoropirymidyną (np. kapecytabina) lub nawet najlepsze leczenie objawowe, jeśli chory nie toleruje chemioterapii. Kluczowa jest w tym przypadku całościowa ocena geriatryczna lub co najmniej przesiewowa ocena geriatryczna²⁰.

Istotnych danych dostarczyło brytyjskie badanie GO2, które zostało zaprojektowane specjalnie dla pacjentów w wieku podeszłym i/lub z zespołem kruchości niekwalifikujących się do pełnych dawek chemioterapii. W ramach badania GO2 ponad 500 chorych na zaawansowanego raka żołądka lub przełyku (mediana wieku ~76 lat) losowo przydzielono do trzech grup różniących się intensywnością schematu CAPOX: 100%, 80% lub 60% standardowych dawek. Okazało się, że najmniejsza intensywność chemioterapii nie była mniej skuteczna pod względem całkowitego przeżycia od leczenia wyższymi dawkami, a powodowała mniej działań niepożądanych i zapewniała pacjentom lepszą jakość życia²¹. Co więcej, zastosowanie prostego wskaźnika oceny geriatrycznej pomogło w identyfikacji chorych, którzy odnieśli największą korzyść z redukcji dawek. Wniosek z badania GO2 jest taki, że u pacjentów z zespołem kruchości lepiej zastosować chemioterapię w mniejszej dawce niż nie podać jej wcale.

Modyfikując intensywność leczenia, można osiągnąć kompromis między skutecznością a toksycznością. Obecnie zaleca się więc, aby u starszych pacjentów leczenie paliatywne rozpoczynać od schematu dwulekowego o obniżonych dawkach, a następnie ewentualnie eskalować lub deeskalować dawki w zależności od tolerancji terapii²¹.

Immunoterapia u starszych pacjentów

Immunoterapia z zastosowaniem przeciwciał skierowanych przeciwko receptorowi programowanej śmierci komórki (PD-1 – programmed death 1) i jego ligandowi (PD-L1 – programmed death ligand 1) zrewolucjonizowała leczenie wielu nowotworów, w tym zaawansowanego raka żołądka. Leki takie jak niwolumab czy pembrolizumab, które hamują punkt kontrolny PD-1, wykazały skuteczność w zakresie wydłużenia przeżycia w grupie chorych na uogólnionego raka żołądka zwłaszcza z ekspresją PD-L1 lub z niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H – microsatellite instability hypermutated).

Kwestia korzyści z włączenia immunoterapii u osób starszych jest przedmiotem szczególnego zainteresowania z uwagi na zmiany w układzie immunologicznym zachodzące z wiekiem (immunosenescencja). Teoretycznie starzenie układu odpornościowego mogłoby osłabiać odpowiedź na immunoterapię. Dostępne analizy wskazują jednak, że u odpowiednio zakwalifikowanych pacjentów w podeszłym wieku skuteczność immunoterapii jest porównywalna z obserwowaną u młodszych chorych. Dwie metaanalizy obejmujące kilka badań z zastosowaniem inhibitorów punktów kontrolnych wykazały, że korzyść z immunoterapii w zakresie przeżycia ogólnego u pacjentów w wieku ≥65-70 lat jest równoważna tej u młodszych chorych. Potwierdzają to wyniki dużych badań III fazy: w badaniu CheckMate 649 (niwolumab + chemia vs sama chemia w I linii raka żołądka/połączenia żołądkowo-przełykowego z ekspresją PD-L1 wyrażoną łącznym wynikiem pozytywnym [CPS – combined positive score] ≥5) aż 316 z 789 pacjentów miało ≥65 lat i analiza podgrup nie wykazała różnic w wielkości efektu terapeutycznego między starszymi a młodszymi chorymi. Podobnie w azjatyckim badaniu ATTRACTION-2 (niwolumab vs placebo w ≥III linii leczenia raka żołądka) pacjenci ≥65 roku życia odnieśli porównywalną z młodszymi osobami korzyść z immunoterapii w zakresie przeżycia²². Z praktycznego punktu widzenia przyjmuje się zatem, że wiek chronologiczny nie ogranicza zastosowania immunoterapii inhibitorami PD-1/PD-L1, o ile pacjent jest w na tyle dobrym stanie, by z niej skorzystać (zazwyczaj stopień sprawności [PS – performance status] 0-1).

Warto podkreślić, że u starszych pacjentów częściej występują nowotwory z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H – microsatellite instability-high). W przypadku raków żołądka odsetek MSI-H wynosi 5-20% i wzrasta wraz z wiekiem chorego. Nowotwory MSI-H cechują się wysoką immunogennością i bardzo dobrą odpowiedzią na immunoterapię. W badaniach klinicznych odsetki odpowiedzi na niwolumab/pembrolizumab sięgały 45-60% w tej grupie, a mediany przeżycia znacznie przekraczały 12 miesięcy. W związku z tym u każdego pacjenta z zaawansowanym rakiem żołądka, zwłaszcza w podeszłym wieku, należy ocenić status MSI – wykrycie niestabilności stanowi wskazanie do leczenia immunoterapią, które może być wyjątkowo skuteczne. Podobnie ocena ekspresji PD-L1 (wskaźnik CPS) jest standardem – gdy CPS wynosi ≥5, dodanie niwolumabu do chemioterapii I linii jest nowym standardem leczenia paliatywnego, również u starszych chorych (o ile są w stanie wyjściowym PS 0-1 i bez przeciwwskazań)²³.

Należy zaznaczyć, że dane o stosowaniu immunoterapii u pacjentów z zespołem kruchości lub z PS ≥2 są bardzo ograniczone – tacy chorzy zwykle nie są kwalifikowani do badań klinicznych²². W praktyce decyzja o podaniu immunoterapii seniorowi powinna uwzględniać nie tylko markery biologiczne, lecz także stan ogólny: nawet potencjalnie łagodna terapia immunologiczna może wywołać ciężkie powikłania (np. zapalenie płuc, okrężnicy) wymagające intensywnego leczenia, co u pacjenta z ograniczoną rezerwą może być niebezpieczne. Niemniej doświadczenia z praktyki szpitalnej sugerują, że u starszych dorosłych o dobrej sprawności immunoterapia jest generalnie dobrze tolerowana, z profilem toksyczności nieróżniącym się znacząco od obserwowanego w młodszych grupach wiekowych²².

Podsumowując, inhibitory PD-1/PD-L1 stanowią przełom również w leczeniu starszych chorych na raka żołądka. Należy aktywnie kwalifikować pacjentów ≥65-70 lat do immunoterapii zgodnie z kryteriami (MSI-H, PD-L1 dodatni, linia leczenia), o ile ich stan ogólny i choroby współistniejące pozwalają na takie leczenie. Wiek metrykalny nie powinien być przeszkodą. Znaczenie mają natomiast wiek biologiczny i predyspozycja immunologiczna nowotworu.

Radioterapia i chemioradioterapia uzupełniająca oraz paliatywna

Radioterapia odgrywa ograniczoną, lecz istotną, rolę w wybranych sytuacjach leczenia raka żołądka. W leczeniu radykalnym może być stosowana jako część terapii adiuwantowej (pooperacyjnej) w skojarzeniu z chemioterapią, zwłaszcza u pacjentów niewłaściwie zoperowanych (nieodpowiednia limfadenektomia, choroba resztkowa). Klasycznym przykładem jest protokół Macdonalda (INT-0116), w którym chemioradioterapia 45 Gy + 5-FU/leukoworyna podana po leczeniu chirurgicznym poprawiła przeżycia w porównaniu z samą operacją. Jednak w dobie optymalnej chirurgii z limfadenektomią D2 i skutecznych schematów chemioterapii rola rutynowej chemioradioterapii adiuwantowej się zmniejszyła (poza przypadkami dodatnich marginesów chirurgicznych). U starszych pacjentów decyzja o zastosowaniu adiuwantowej chemioradioterapii musi być podejmowana ostrożnie, gdyż jest to leczenie wysoce obciążające. Analizy wskazują, że chorzy w wieku >70 lat częściej nie kończą pełnego planu chemioradioterapii z powodu toksyczności, a ewentualna korzyść może być u nich mniejsza niż u młodszych osób²². Jeżeli pacjent przeszedł już wcześniej chemioterapię neoadiuwantową i operację, kontynuacja leczenia uzupełniającego z radioterapią może przekraczać jego możliwości. Natomiast u chorych bez zespołu kruchości z wysokim ryzykiem nawrotu lokalnego (np. naciek poza żołądek, niewielka liczba usuniętych węzłów) chemioradioterapia adiuwantowa może być rozważona także w podeszłym wieku, o ile tolerancja dotychczasowego leczenia była dobra. W praktyce decyzje podejmuje się indywidualnie po przeanalizowaniu czynników ryzyka nawrotu i stanu biologicznego pacjenta.

Znacznie częstsze zastosowanie ma radioterapia paliatywna u chorych na zaawansowanego raka żołądka. Umożliwia ona łagodzenie objawów, takich jak krwawienie z guza czy ból spowodowany naciekaniem okolicznych struktur. Nawet pojedyncza frakcja lub krótki cykl napromieniania pierwotnego guza żołądka może skutecznie zmniejszyć krwawienia z owrzodziałego nowotworu i zapobiec konieczności wielokrotnych transfuzji. Radioterapia paliatywna bywa też stosowana w celu zmniejszenia dolegliwości bólowych w przypadku przerzutów do kości czy węzłów chłonnych. U starszych pacjentów radioterapia jest relatywnie dobrze tolerowaną metodą, zwłaszcza że w trybie paliatywnym stosuje się krótkie, mniej intensywne schematy (np. 5 × 4 Gy na krwawiący guz). W badaniach wykazano, że odsetek opanowania krwawienia z guza żołądka napromienianiem przekracza 70-80% przy akceptowalnej toksyczności (głównie przemijające nudności) nawet u chorych po 70-80 roku życia. Pewne ryzyko stanowi napromienianie okolicy żołądka u osób bardzo starych ze względu na wrażliwość nerek i wątroby, dlatego przy planowaniu radioterapii u seniora należy uwzględnić np. klirens kreatyniny (nerki mogą znaleźć się w polu napromienianym)²⁴.

Chemioradioterapia paliatywna (np. skojarzenie 5-FU z radioterapią 30-40 Gy) jest rzadko stosowana u pacjentów z rakiem żołądka, gdyż zwykle uogólnienie choroby czyni taką lokalną intensyfikację niecelową. Wyjątkiem mogą być sytuacje oligometastatyczne lub niemożność zastosowania chemii pełnodawkowej – wówczas ograniczona chemioradioterapia bywa wykorzystywana do uzyskania kontroli nad chorobą lokalną przy mniejszym uogólnionym obciążeniu cytostatykami. U osób starszych raczej unika się takiego podejścia z uwagi na jego toksyczność i konieczność częstych wizyt w szpitalu²⁴.

Reasumując, radioterapia ma u pacjentów geriatrycznych głównie znaczenie paliatywne – stanowi cenne narzędzie do opanowania objawów miejscowych zaawansowanego nowotworu, przy relatywnie niewielkiej dodatkowej toksyczności. W leczeniu uzupełniającym jej rola jest ograniczona do wybranych przypadków i powinna być rozważana indywidualnie, z naciskiem na ocenę tolerancji przez organizm w podeszłym wieku.

Leczenie rozsiewu wewnątrzotrzewnowego – HIPEC i PIPAC u starszych pacjentów

Rozsiew wewnątrzotrzewnowy dotyczy 20-30% chorych i wiąże się z bardzo złym rokowaniem (mediana przeżycia wynosi 3-6 miesięcy, wykorzystując leczenie systemowe)²⁵. Standardowo takie przypadki kwalifikują się do leczenia paliatywnego. Od kilkunastu lat trwają jednak próby agresywnego leczenia operacyjnego z zastosowaniem dootrzewnowej chemioterapii perfuzyjnej w hipertermii – cytoredukcja (CRS – cytoreductive surgery) + HIPEC. Zabieg ten polega na maksymalnym wycięciu wszystkich widocznych zmian nowotworowych w jamie brzusznej, a następnie płukaniu otrzewnej gorącym roztworem cytostatyku. HIPEC jest procedurą wysoce inwazyjną, trwającą wiele godzin, obarczoną znacznym ryzykiem powikłań. W przeszłości wiek >70 lat stanowił często arbitralne kryterium wykluczające z kwalifikacji do HIPEC. Obawiano się bowiem, że starsi pacjenci nie zniosą tak obciążającego leczenia. Obecnie jednak podejście się zmienia – zamiast sztywnej granicy wieku zaleca się indywidualną ocenę stanu biologicznego chorego (COG). Coraz więcej danych wskazuje, że wiek metrykalny sam w sobie nie jest niezależnym predyktorem wyników leczenia CRS + HIPEC²⁵. W niedawno opublikowanej analizie 271 pacjentów poddanych CRS + HIPEC (różne nowotwory otrzewnej) porównano wyniki uzyskane u chorych w wieku: <45 lat, 45-69 lat oraz ≥70 lat. Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami wiekowymi w zakresie 30-dniowej śmiertelności, odsetka powikłań ogółem ani przeżyć długoterminowych. Co prawda pacjenci ≥70 lat byli dłużej hospitalizowani, częściej wymagali wsparcia osób trzecich oraz stwierdzono w tej grupie nieco wyższy odsetek ciężkich powikłań (III-IV stopnia w skali Claviena-Dinda), ale sama długość życia po zabiegu nie różniła się w sposób istotny od odnotowanej wśród młodszych chorych²⁵. Oznacza to, że odpowiednio dobrani pacjenci w podeszłym wieku mogą odnieść korzyść z agresywnego leczenia chirurgicznego z HIPEC, jeśli rokowanie bez takiego leczenia jest bardzo złe, a pacjent jest wystarczająco zdrowy, by tolerować zabieg²⁵. Kluczowa jest przy tym staranna na podstawie COG optymalizacja stanu pacjenta przed ewentualną operacją²⁵.

Mimo powyższych obserwacji zabieg cytoredukcyjny z zastosowaniem HIPEC wykonywany u starszych pacjentów pozostaje kontrowersyjny i powinien być rozważany tylko w wybranych przypadkach w wyspecjalizowanych ośrodkach. Zwłaszcza osoby z zaawansowanym zespołem kruchości (frail) prawdopodobnie nie odniosą korzyści z tak agresywnej terapii, ponieważ ryzyko ciężkich powikłań i utraty jakości życia jest u nich zbyt duże.

Mniej obciążającą alternatywą dla HIPEC, rozwijaną w ostatnich latach, jest dootrzewnowa chemioterapia w postaci aerozolu (PIPAC) podawana podczas krótkiego zabiegu laparoskopowego. PIPAC polega na wprowadzeniu podczas laparoskopii chemioterapeutyku rozpylanego pod ciśnieniem w jamie otrzewnej, co zapewnia jego lepszą penetrację do zmian nowotworowych. Zabieg trwa około 90 min i zwykle powtarzany jest co 4-6 tygodni (najczęściej 2-3 razy), zwykle równolegle z chemioterapią ogólnoustrojową. PIPAC jest zdecydowanie mniej inwazyjna niż CRS + HIPEC, nie wymaga dużych cięć ani długiej narkozy, dlatego budzi zainteresowanie jako metoda dla chorych, którzy nie kwalifikują się do pełnej cytoredukcji. Dotychczas uzyskane wyniki badań II fazy wskazują, że PIPAC może indukować regresję zmian otrzewnowych oraz poprawiać kontrolę w zakresie wodobrzusza i bólu²⁴. Co ważne, profil bezpieczeństwa PIPAC jest korzystny: w jednym z wieloośrodkowych badań u 181 chorych ze wznową otrzewnową (różne nowotwory) częstość powikłań ≥3 stopnia wyniosła tylko 3,1% i nie odnotowano zgonów związanych z procedurą. Jest to również pewna opcja dla pacjentów >80 roku życia, którzy tolerują PIPAC w przypadku jej zastosowania w zmodyfikowanej, niższej dawce²⁶.