Dootrzewnowa chemioterapia w postaci aerozolu pozostaje metodą eksperymentalną, dostępną w wybranych ośrodkach. Trwają jednak randomizowane badania (np. niemieckie badanie III fazy), które mają ocenić jej wpływ na przeżycie. Potencjalnie w przyszłości PIPAC może stać się cennym uzupełnieniem palety terapii paliatywnych dla starszych pacjentów z rozsiewem otrzewnowym, oferując łagodzenie objawów i stabilizację choroby przy akceptowalnej jakości życia²⁶.

Terapie celowane i inne nowatorskie metody leczenia

Oprócz immunoterapii omówionej wyżej w leczeniu raka żołądka dostępne są bądź intensywnie badane inne terapie celowane. Najważniejsze z nich to: leczenie ukierunkowane na receptor ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2 – human epidermal growth factor receptor 2), przeciwciała antyangiogenne, a najnowszym osiągnięciem – przeciwciało skierowane przeciw białku Claudin 18.2 (anty-CLDN18.2).

Około 15-20% raków żołądka wykazuje amplifikację lub nad­ekspresję receptora HER2. Od ponad dekady standardem leczenia I linii przerzutowego raka żołądka u takich chorych jest trastuzumab (przeciwciało anty-HER2) w skojarzeniu z chemioterapią. W badaniu ToGA wykazano, że dodanie trastuzumabu wydłuża medianę przeżycia z 11,1 do 13,8 miesiąca. Co istotne, analiza podgrup w ToGA zasugerowała nawet większą korzyść u pacjentów ≥60 roku życia – wyniki u seniorów otrzymujących trastuzumab były względnie lepsze od uzyskanych u młodszych pacjentów²². Również w japońskim badaniu JACCRO GC-06, prowadzonym w grupie chorych w podeszłym wieku (≥70 lat) bez możliwości zastosowania platyny, potwierdzono skuteczność skojarzenia trastuzumabu z samą fluoropirymidyną (S-1) – mediana czasu całkowitego przeżycia wyniosła 15,8 miesiąca, przy znacznie mniejszej toksyczności niż w przypadku schematu z cisplatyną. Trastuzumab jest zatem lekiem skutecznym i dobrze tolerowanym przez starszych pacjentów z rakiem żołądka HER2-dodat­-
nim, więc nie należy z powodu wieku rezygnować z jego użycia u seniorów. W razie progresji choroby kolejną opcją terapeutyczną jest dziś nowoczesny koniugat przeciwciała z lekiem – trastu­zumab derukstekan (T-DXd), który również był z powodzeniem stosowany u chorych w wieku emerytalnym (na razie głównie w leczeniu raka piersi, ale analogie można przenieść na raka żołądka)²².

Drugim ważnym celem molekularnym jest angiogeneza. Ramucyrumab – przeciwciało skierowane przeciwko receptorowi czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego 2 (VEGFR-2 – vascular endothelial growth factor receptor 2) – jest zatwierdzony w II linii leczenia zaawansowanego raka żołądka, w monoterapii lub z paklitakselem. W badaniu RAINBOW dodatek ramucyrumabu do paklitakselu wydłużył medianę przeżycia z 7,4 do 9,6 miesiąca. Co ważne, ramucyrumab okazał się dobrze tolerowany przez starszych pacjentów. W badaniu REGARD z zastosowaniem ramucyrumabu (vs placebo) odsetki działań niepożądanych były podobne u chorych >65 lat i u młodszych pacjentów, a analiza podgrup wykazała zbliżone przeżycia wśród seniorów i u osób <65 roku życia²². Wydaje się więc, że przeciwciała antyangiogenne można bezpiecznie stosować u starszych chorych, pamiętając jedynie o monitorowaniu ciśnienia tętniczego i stanu serca.

W 2023 roku opublikowano przełomowe wyniki badań nad przeciwciałem monoklonalnym zolbetuksymabem skierowanym przeciw białku Claudin 18.2. To białko połączeń ścisłych, które w warunkach fizjologicznych występuje głównie w komórkach żołądka, a w 30-40% raków żołądka ulega nad­ekspresji i uwidacznia się na powierzchni komórek nowotworowych. W dwóch dużych badaniach III fazy (SPOTLIGHT i GLOW) wykazano, że dodanie zolbetuksymabu do chemioterapii I linii (modyfikowany FOLFOX lub CAPOX) u pacjentów z przerzutowym rakiem żołądka HER2-ujemnym, ale CLDN18.2-dodatnim istotnie poprawia odsetek odpowiedzi, wydłuża czas wolny od progresji oraz czas całkowitego przeżycia w porównaniu z zastosowaniem samej chemioterapii²⁷. Mediana czasu bez progresji wzrosła o około 2 miesiące, a mediana przeżycia ogólnego o 4-5 miesięcy na korzyść ramienia z zolbetuksymabem²⁷. Na podstawie tych wyników (prezentowanych w 2023 roku) zolbetuksymab w 2024 roku uzyskał aprobatę amerykańskiej Food and Drug Administration (FDA) jako pierwszy na świecie lek celowany na CLDN18.2, stając się nową opcją standardowego leczenia I linii u chorych z odpowiednią ekspresją tego markera²⁷. Choć w badaniach tych nie podano szczegółowo wyników uzyskanych w poszczególnych podgrupach wiekowych, to nie ma przesłanek, by korzyść z zolbetuksymabu nie dotyczyła starszych pacjentów – działanie tego leku nie zależy od układu odpornościowego (jak immunoterapia), a profil toksyczności (głównie nudności, wymioty, niekiedy hipoalbuminemia) jest zbliżony do chemioterapii. W praktyce ważne będą tylko odpowiednie nawodnienie, wsparcie żywieniowe i premedykacja przeciwwymiotna, aby pacjent w podeszłym wieku dobrze tolerował leczenie. Wydaje się więc, że zolbetuksymab będzie wartościowym dodatkiem do arsenału terapeutycznego również w populacji geriatrycznej, o ile nowotwór u tych pacjentów będzie wykazywał ekspresję CLDN18.2 (co należy zbadać immunohistochemicznie).

Trwają również badania nad innymi celowanymi strategiami, m.in. nad inhibitorami receptora czynnika wzrostu fibroblastów 2b (FGFR2b – fibroblast growth factor receptor 2b), np. bemarituzumabem (w II fazie badań uzyskano obiecujące wyniki u chorych z ekspresją FGFR2, choć dotyczyły głównie osób w wieku <70 lat), czy nad interwencjami typu adoptive cell therapy, takimi jak limfocyty T z chimerycznym receptorem antygenowym (CAR – chimeric antigen receptor) przeciw Claudin 18.2 (technologia we wczesnych fazach badań, potencjalnie także do zastosowania u wybranych seniorów). Pojawiają się też doniesienia o próbach opracowania szczepionek przeciwnowotworowych i nowych kombinacji immunoterapii (np. niwolumabu z ipilimumabem), jednak w populacji geriatrycznej musimy poczekać na potwierdzenie ich bezpieczeństwa i skuteczności²⁷.

Wreszcie, nie wolno zapominać, że przed wdrożeniem jakiejkolwiek nowatorskiej terapii u seniora należy dokładnie ocenić jego stan ogólny i preferencje. Niekiedy skomplikowane leczenie celowane (np. wymagające częstych wizyt w ośrodku referencyjnym, specjalnej kwalifikacji) może być nieodpowiednie dla 80-letniego pacjenta z wielochorobowością, podczas gdy prosta opieka objawowa zapewni mu lepszą jakość życia. Każdorazowo decyzje muszą być spersonalizowane i podejmowane wspólnie z chorym po przedstawieniu mu potencjalnych korzyści i ryzyk związanych z nowymi metodami.

Podsumowanie

Leczenie raka żołądka u osób w podeszłym wieku stanowi duże wyzwanie. Osoby starsze tworzą populację wysoce heterogenną pod względem stanu zdrowia, wydolności fizycznej, chorób towarzyszących, funkcji poznawczych i wsparcia socjalnego. Ta heterogenność pogłębia się jeszcze wraz z wiekiem. Współczesne badania i doświadczenia kliniczne jednoznacznie wskazują, że wiek chronologiczny sam w sobie nie powinien być kryterium decydującym o podejmowaniu lub niepodejmowaniu terapii onkologicznej z intencją wyleczenia. Kluczowa jest ocena wieku biologicznego za pomocą takich narzędzi jak całościowa ocena geriatryczna. Pacjenci fit i pre-frail mogą i powinni być leczeni według standardów onkologicznych z wynikami podobnymi do uzyskiwanych u młodszych chorych. Zespół kruchości (pacjenci frail) nie stanowi przeciwwskazania do zabiegu operacyjnego lub innego typu leczenia. Standardowe leczenie może u nich prowadzić do nieakceptowalnych wyników, dlatego konieczna jest multidyscyplinarna dyskusja nad całą strategią leczenia, a nie jednym z elementów planu postępowania. Wiele dotychczasowych badań rekomendowało w przypadku osób starszych ograniczenie rozległości resekcji (subtotalną/częściową resekcję zamiast całkowitej) oraz selektywną limfadenektomię, oczywiście w uzasadnionych onkologicznie przypadkach. Techniki laparoskopowe/robotowe w rękach doświadczonego chirurga w szpitalu high-volume umożliwiają coraz częściej zaproponowanie pełnego leczenia również pacjentom z głębszymi stadiami zespołu kruchości. Postęp w anestezjologii, standaryzacja techniki chirurgicznej, wprowadzenie technik minimalnie inwazyjnych oraz optymalizacja opieki okołooperacyjnej spowodowały, że wyniki krótkoterminowe u tych pacjentów są bardzo dobre. Celem onkogeriatrii jest obecnie taka optymalizacja leczenia, aby poprawić również wyniki długoterminowe. Postęp w żywieniu okołooperacyjnym spowodował, że całkowita resekcja nie jest już tak dużym zagrożeniem dla tej grupy pacjentów w aspekcie długoterminowym. Konieczne są jednak dalsze badania uwzględniające wiek biologiczny, a nie chronologiczny. Chemioterapia okołooperacyjna jest standardem leczenia i pozwoliła na znaczącą poprawę wyników odległych. Jest bardzo wymagającym leczeniem, szczególnie dla pacjentów z najstarszych grup wiekowych. Często konieczne są zmniejszenie jej intensywności, dawki czy przedwczesne zakończenie leczenia. Brakuje dobrych badań oceniających, jak przekłada się to na wyniki onkologiczne oraz jakość życia w tej grupie pacjentów. Wprowadzenie immunoterapii znacznie poprawiło wyniki leczenia u osób z rozsianą chorobą oraz pozwoliło na zaproponowanie resekcji pacjentom, którzy wcześniej do tego postępowania się nie kwalifikowali. Dalszy rozwój terapii celowanych spowoduje włączanie kolejnych leków do leczenia. Badania pokazują, że terapie te są dobrze akceptowane przez osoby starsze, a kryterium kwalifikacji do tego rodzaju leczenia nie powinien być wiek metrykalny pacjenta, lecz wiek biologiczny. W przypadkach przerzutów dootrzewnowych możliwe jest zaproponowanie wybranym chorym radykalnego zabiegu cytoredukcyjnego połączonego z HIPEC lub paliatywnego leczenia metodą PIPAC.

Należy jednak podkreślić, że nadal istnieje poważna luka w wiedzy na temat leczenia raka żołądka u pacjentów w starszym wieku. Wielu z nich jest wykluczanych z badań klinicznych, przez co brakuje solidnych danych naukowych dotyczących m.in. długoterminowych wyników leczenia u osób z zespołem kruchości. Konieczne są dobrze zaprojektowane badania prowadzone w populacji geriatrycznej, które uwzględnią specyfikę tej grupy, np. ocenią jakość życia, czas przeżycia wolny od objawów i zachowanie sprawności po leczeniu, a nie tylko surowe przeżycie całkowite.