Przedwczesne ujawnienie wyników badań z zastosowaniem ezetimibu

Uznaje się powszechnie, że duże, międzynarodowe badania z oceną klinicznych wyników leczenia (tzw. twardych punktów końcowych) są niezbędne w celu poznania ryzyka i korzyści związanych z nowymi metodami leczenia. Mimo że takie badania określa się mianem prostych, są one złożone pod względem organizacyjnym i wymagają znacznych nakładów pieniędzy, czasu i energii. W tym kontekście zdarzenia, które nastąpiły w związku z badaniami nad ezetimibem, stwarzają dogodną okazję do refleksji dotyczących przyszłych kierunków rozwoju badań klinicznych.
W opracowaniu omówiono okoliczności, które doprowadziły do nieoczekiwanego i przedwczesnego ogłoszenia wyników badań z zastosowaniem ezetimibu, dotyczących bezpieczeństwa tego leku pod względem występowania nowotworów, a także przedstawiono zalecenia dotyczące przedwczesnego ujawniania danych z prób klinicznych w przyszłości.

Początkowa rejestracja ezetimibu

Ezetimib, który został odkryty przypadkowo w Schering-Plough Research Institute podczas poszukiwań inhibitorów acylotransferazy acylokoenzym A: cholesterol, przeszedł konwencjonalny program oceny leków hipolipemizujących. Przeprowadzono serię krótkoterminowych prób klinicznych, w których oceniono stosowanie ezetimibu w subpopulacjach pacjentów będących prawdopodobnymi kandydatami do tego leczenia. Badania te dotyczyły przede wszystkim zastępczego punktu końcowego, czyli zdolności leku do zmniejszania stężenia cholesterolu LDL, a nie służyły ocenie klinicznych wyników leczenia, takich jak występowanie zgonów, zawałów mięśnia sercowego i udarów mózgu. Analizując ten zastępczy punkt końcowy, badacze objęli oceną wystarczającą liczbę osób, aby uzyskać dane wskazujące na to, że ezetimib skutecznie zmniejsza stężenie cholesterolu we frakcji LDL. Taka strategia badawcza ma jednak trzy ograniczenia: po pierwsze, do większości prób klinicznych nie włączano pacjentów z grupy dużego ryzyka incydentów klinicznych, po drugie, analizy bezpieczeństwa były wystarczające tylko w odniesieniu do najbardziej ewidentnych powikłań, ponieważ liczba pacjentów była niewystarczająca, a czas obserwacji zbyt krótki, po trzecie, w badaniach przeprowadzonych przed złożeniem wniosku o dopuszczenie ezetimibu do stosowania w praktyce klinicznej wystąpiło w sumie bardzo niewiele incydentów sercowo-naczyniowych. Podczas badań nie zaobserwowano, aby stosowanie ezetimibu,z arówno w monoterapii, jak i w połączeniu z simwastatyną wiązało się ze wzrostem częstości poważnych działań lub zdarzeń niepożądanych. Ich profil w związku ze stosowaniem połączenia simwastatyny i ezetimibu wydawał się niemal identyczny jak w przypadku podawania simwastatyny i placebo. Sam ezetimib zmniejszał stężenie cholesterolu LDL o 18% i chociaż nie jest to zbyt duży wpływ, odpowiada on efektowi potrójnej dawki statyny. Co więcej, obniżanie stężenia cholesterolu LDL było addytywne w stosunku do rezultatów podawania wszystkich statyn, a także zwiększania ich dawek. Uzyskano dane wskazujące na to, że podawanie ezetimibu wiąże się z dodatkowym zmniejszeniem stężenia białka C-reaktywnego, nowego biomarkera uważanego za wskaźnik ryzyka niezależny od stężenia cholesterolu LDL. Stwierdzono też, że stosowanie ezetimibu w połączeniu ze statyną wiąże się z niewielkim, ale wymiernym zwiększeniem stężenia cholesterolu HDL w porównaniu ze stosowaniem wyłącznie statyny.