Kardiomiopatia cukrzycowa – oddzielna choroba czy tylko powikłanie narządowe cukrzycy?

zmiany w energetyce komórkowej), genetycznym (gdy patrzeć na zmiany w ekspresji rozmaitych genów) czy fizjologicznym (jeśli rozważać hemodynamikę funkcjonowania serca jako pompy). Jednocześnie udowodniono, że kardiomiopatia cukrzycowa dotyczy nie tylko tkanki mięśniowej, a więc kardiomiocytów, ale też podścieliska łącznotkankowego, sieci drobnych naczyń krwionośnych i zmian w autonomicznym unerwieniu serca.

Z drugiej strony do zajęcia serca choćby na poziomie mikroskopowym dochodzi w cukrzycy bardzo często. Wyróżnianie osobnego rozpoznania budzi zatem pewne wątpliwości, tym bardziej, że przy obecnej wiedzy z rozpoznaniem takim nie idą w parze żadne swoiste formy terapii, które różniłyby się od stosowanych w samej cukrzycy czy samej niewydolności serca. Dodatkowo należy pamiętać, że o ile łagodna postać kardiomiopatii cukrzycowej występuje często (i jest stosunkowo łatwa do wykrycia w standardowym przezklatkowym badaniu echokardiograficznym), to jej zaawansowane formy z towarzyszącą dysfunkcją skurczową są już bardzo rzadkie.

Definicja

Problem kardiomiopatii cukrzycowej dotyczy również jej definicji. Przeważa pogląd, że pod pojęciem kardiomiopatii cukrzycowej powinno rozumieć się „chorobę serca występującą u osób z rozpoznaną cukrzycą, która nie ma związku z nadciśnieniem tętniczym, obecnością istotnych zwężeń tętnic nasierdziowych czy innymi znanymi chorobami serca” ¹ . Są jednak zwolennicy pojęcia szerszego, zawierającego też makroangiopatyczne powikłania cukrzycy, w tym chorobę wieńcową, jak również definicji węższej, z której wyklucza się chociażby neuropatię autonomiczną serca (cardiac autonomic neuropathy, CAN) czy zmiany w mikrounaczynieniu serca ² .

Już w 1972 roku Rubler i wsp. ³ po raz pierwszy opisali kardiomiopatię cukrzycową u czterech dorosłych pacjentów z zastoinową niewydolnością krążenia, której nie można było wytłumaczyć chorobą wieńcową, nadciśnieniem tętniczym, wadą zastawkową, wrodzoną wadą serca ani wpływem alkoholu ³ . W zależności od stosowanej metodologii oceny echokardiograficznej szacuje się, że zmiany odpowiadające kardiomiopatii cukrzycowej można stwierdzić nawet u 60% chorych z cukrzycą typu 2 ^{4, 5} .

Dysfunkcja rozkurczowa

W procesie diagnostycznym na pierwszy plan wysuwa się badanie echokardiograficzne. Dla kardiomiopatii cukrzycowej najbardziej charakterystyczne są zaburzenia funkcji rozkurczowej serca. Do klasycznych metod oceny tej funkcji zalicza się doplerowską analizę profilu napływu mitralnego, przepływu w żyłach płucnych, czasu trwania fazy rozkurczu izowolumetrycznego oraz prędkości poruszania się pierścienia mitralnego mierzonej za pomocą techniki ultrasonografii tkankowej. Co ciekawe, wykazano, że do wystąpienia wczesnych zmian o typie dysfunkcji rozkurczowej bardziej predysponowani są chorzy z cukrzycą typu 2 w porównaniu z chorymi z cukrzycą typu 1 ⁶ , choć u tych ostatnich zaburzenia funkcji rozkurczowej opisywane są czasem już w wieku młodzieńczym ⁷ . Mechanizm swoistej protekcji obserwowany u chorych z cukrzycą typu 1 może wynikać z częstszego w tej grupie stosowania insuliny oraz braku zjawiska insulinooporności ⁸ . W rozwoju dysfunkcji rozkurczowej można wyróżnić trzy kolejne etapy: pierwszy – zaburzenia relaksacji, drugi – okres pseudonormalizacji, trzeci – faza restrykcji ⁹ . Pierwszy etap to głównie zaburzenia metaboliczne dotyczące kardiomiocytu. W etapie drugim pojawia się i stopniowo narasta włóknienie oraz zwiększa się ciśnienie w lewym przedsionku. W etapie trzecim natomiast na pierwszy plan wysuwa się zaawansowane włóknienie ze znacznie podwyższonym ciśnieniem napełniania lewej komory.

Dysfunkcja skurczowa

Zaburzenia funkcji skurczowej, choć rzadsze, również mogą stanowić część obrazu klinicznego kardiomiopatii cukrzycowej. Świadczą o tym m.in. dane epidemiologiczne. W jednym z badań prowadzonych wśród chorych z kardiomiopatią rozstrzeniową cukrzycę stwierdzono u 22%, podczas gdy w grupie kontrolnej zaburzenia gospodarki węglowodanowej tylko u 11% ¹⁰ . Istotną rolę zdaje się odgrywać także płeć. W analizie badania Framingham okazało się, że u mężczyzn z cukrzycą ryzyko zastoinowej niewydolności serca rosło 2,4-krotnie, a u kobiet – aż 5,1-krotnie ¹¹ . Kolejnym wartym uwagi zjawiskiem jest upośledzenie rezerwy kurczliwości, które można wykazać badaniem obciążeniowym (np. za pomocą echokardiograficznej próby dobutaminowej) ¹² . Wydaje się, że przynajmniej w początkowym okresie obniżenie funkcji skurczowej związane z wysiłkiem fizycznym ma związek raczej ze zmianami w obciążeniu serca (zmiana warunków hemodynamicznych, w jakich pracuje serce) oraz zaburzeniami unerwienia autonomicznego, niż z rzeczywiście zaburzoną kurczliwością miokardium ¹³ . Rzut minutowy serca jest zwykle zachowany dzięki zwiększeniu częstości rytmu serca ¹⁴ . W późniejszych fazach rozwoju kardiomiopatii cukrzycowej może dochodzić także do obniżenia frakcji wyrzutowej lewej komory w spoczynku. W badaniu echokardiograficznym daje to obraz rozlanej hipokinezy, na poziomie molekularnym wynika natomiast z utraty żywotnych kardiomiocytów, a także ich zaburzonego metabolizmu.

Diagnostyka

U których chorych z rozpoznaną cukrzycą należy podejrzewać kardiomiopatię cukrzycową? Wykonywanie przesiewowego badania echokardiograficznego u wszystkich chorych z cukrzycą wydaje się nieuzasadnione. Należy je wykonać u pacjentów z klinicznymi objawami choroby serca lub przy mikroalbuminurii, która, jak wykazano, jest doskonałym markerem zaawansowania dysfunkcji rozkurczowej lewej komory ¹⁵ . Można to wyjaśnić, pamiętając, że mikroalbuminuria odzwierciedla zaburzenia funkcji śródbłonka naczyń kłębuszka nerkowego, których kaliber odpowiada tętniczkom miokardium. Opisano też związek między zaburzeniami funkcji rozkurczowej a stężeniem HbA_1C, co dodatkowo podkreśla rolę tego markera w stratyfikacji ryzyka u chorych na cukrzycę ¹⁶ . Wysoką wartość predykcyjną w odniesieniu do dysfunkcji rozkurczowej mają peptydy natriuretyczne, przy czym dotyczy to chorych z niewłaściwie kontrolowaną cukrzycą (HbA_1C ≥8%) ¹⁷ . Oprócz echokardiografii w szczegółowej diagnostyce kardiomiopatii cukrzycowej znalazły zastosowanie scyntygrafia, PET, rezonans magnetyczny, analiza holterowska zmienności rytmu serca oraz wiele badań odruchowych zarezerwowanych do oceny dysfunkcji autonomicznej. Obecnie są one stosowane zazwyczaj tylko w ramach badań naukowych.

Patofizjologia

Do jakich zmian strukturalnych dochodzi w sercu zajętym kardiomiopatią cukrzycową? Najbardziej charakterystyczne dla omawianej jednostki chorobowej są: włóknienie pozakomórkowe, zmniejszenie liczby naczyń włosowatych, utrata kardiomiocytów, gromadzenie glikoprotein i substancji lipidowych ¹ . Poniżej przedstawiamy mechanizmy, które prowadzą do wymienionych zmian.

Zaburzenia metaboliczne

Jednym z kluczowych patomechanizmów rozwoju kardiomiopatii cukrzycowej jest zaburzenie oksydacji glukozy z jednoczesnym zwiększeniem metabolizmu wolnych kwasów tłuszczowych. Skutkuje to zwiększeniem zapotrzebowania na tlen oraz wzrostem stężenia potencjalnie toksycznych metabolitów wolnych kwasów tłuszczowych ¹⁸ . Obecność kwasów tłuszczowych ma działanie hamujące względem odpowiadającego za utlenianie glukozy kompleksu pirogronianu ¹⁹ . Do upośledzenia utleniania glukozy przyczynia się także zmniejszenie ekspresji dokomórkowego transportera glukozy – receptora GLUT4 ²⁰ . Wszystko to zmniejsza dostępność wewnątrzkomórkowego źródła energii – ATP.

Zaburzenia w gospodarce wapniowej

Najogólniej można powiedzieć, że zaburzenia elektrolitowe w komórkach mięśnia serca chorych z kardiomiopatią cukrzycową polegają na przeładowaniu kardiomiocytów jonami wapnia. Jest to związane z nieprawidłową funkcją pompy sodowo-wapniowej, co wynika ze zmian aktywności kinazy białkowej C ²¹ . Nadmiar wapnia stymuluje produkcję wolnych rodników tlenowych oraz aktywację fosfolipaz i proteaz. Prowadzi także do zmian w cytoszkielecie oraz zwiększonego uwalniania katecholamin, co może wpływać niekorzystnie na kurczliwość kardiomiocytu ²² . Dodatkowo zmniejsza się wrażliwość na jony wapnia oraz zwiększa produkcja mniej wydolnych izoform (V3) łańcuchów ciężkich miozyny ²³ . Może to się przekładać na zwolnienie szybkości skurczu kardiomiocytów. Zmiany w cukrzycy dotyczą także troponin, zwłaszcza troponiny T. Dochodzi bowiem do zwiększenia stężenia dysfunkcjonalnej (tzw. cukrzycowej) troponiny T3, co zakłóca regulację skurczu włókien mięśniowych ²⁴ .

Martwica i apoptoza kardiomiocytów

Martwica to niszczenie komórek przez czynnik (najczęściej biochemiczny) działający z zewnątrz, podczas gdy apoptoza to proces zaprogramowanej genetycznie śmierci komórek, których dalsze funkcjonowanie staje się dla organizmu potencjalnie szkodliwe. Oba powyższe mechanizmy mają znaczenie w rozwoju kardiomiopatii cukrzycowej. Groźniejsza wydaje się martwica komórkowa, która prowadzi do rozplemu tkanki włóknistej, co wpływa niekorzystnie na czynność miokardium ²⁵ . Apoptoza natomiast na ogół nie skutkuje gromadzeniem się depozytów kolagenu. Istnieją dowody z badań in vivo, że hiperglikemia bezpośrednio indukuje apoptozę i martwicę komórek miokardium, w czym pośredniczą wolne rodniki tlenowe ²⁶ . Apoptoza wiąże się również z aktywacją czynnika transkrypcyjnego NF-κB, który zaangażowany jest m.in. w odpowiedź zapalną, dysfunkcję śródbłonka i włóknienie ²⁷ .

Włóknienie podścieliska

Glikozylacja kolagenu prowadzi do upośledzenia jego degradacji, co bezpośrednio przekłada się na włóknienie podścieliska kardiomiocytów. Podobny wpływ ma również angiotensyna II, która zależnie od dawki indukuje syntezę kolagenu przez fibroblasty serca ²⁸ . Kolejnym czynnikiem promującym fibrozę jest czynnik TGF-β, którego stężenie zwiększa się pod wpływem poposiłkowej hiperglikemii, hiperinsulinemii i insulinooporności ²⁹ . Cukrzyca wpływa także na nasilenie sieciowania (cross-linking) włókien kolagenu, a jak wykazano, eksperymentalna liza tych dodatkowych połączeń skutkuje zmniejszeniem stopnia włóknienia i poprawą funkcji rozkurczowej ³⁰ .

Zaburzenia unaczynienia

Zaburzenia unaczynienia w kardiomiopatii cukrzycowej dotyczą małych naczyń tętniczych, żylnych oraz naczyń włosowatych i polegają na: pogrubieniu błony podstawnej, powstawaniu mikrotętniaków, zmniejszeniu gęstości naczyń włosowatych, włóknieniu okołonaczyniowym oraz zwiększonej przepuszczalności kapilar ³¹ . W związku ze zubożeniem sieci naczyń włosowatych w cukrzycy wydłuża się istotnie dystans, który musi pokonać dyfundujący tlen, aby dostać się do mitochondriów kardiomiocytu ³² . Wciąż nie ma jednak przekonujących dowodów, aby którakolwiek z opisywanych patologii mikronaczyniowych odpowiadała bezpośrednio za rozwój kardiomiopatii cukrzycowej ³³ .

Zaburzenia przepływu wieńcowego

W kardiomiopatii cukrzycowej oraz idiopatycznej kardiomiopatii rozstrzeniowej spotykane są podobne zaburzenia perfuzji wieńcowej, czyli zmniejszenie rezerwy wieńcowej i osłabienie wazodylatacji zależnej od śródbłonka ³⁴ . Zmniejszenie rezerwy wieńcowej może predysponować do niedokrwienia, zwłaszcza przy zwężeniu dużych naczyń wieńcowych. Według jednej z teorii rozwoju kardiomiopatii cukrzycowej odpowiedzialne są za nią liczne, powtarzające się epizody niedokrwienia związane ze zmianami strukturalnymi i skurczem małych naczyń krwionośnych serca. Wskutek uszkodzenia poreperfuzyjnego prowadziłoby to do lokalnej martwicy, a następnie włóknienia miokardium ¹ . Przeciwnicy tej teorii jako kontrargument podają m.in. dane świadczące o wcześniejszym rozwoju zaburzeń komórkowych w stosunku do powstawania zmian naczyniowych ³⁵ .

Dysfunkcja śródbłonka

W cukrzycy zmniejsza się stężenie tlenku azotu, co jest spowodowane nadmiernym stresem oksydacyjnym i zgromadzeniem końcowych produktów glikozylacji ³⁶ . Z drugiej strony zwiększa się synteza działających wazokonstrykcyjnie prostanoidów ³⁷ . Procesy te skutkują dysfunkcją śródbłonka naczyniowego, która objawia się zaburzeniem czynności rozkurczowej naczyń. Dotyczy to zarówno tętnic wieńcowych, jak i często ocenianych eksperymentalnie (jako marker ogólnoustrojowej czynności śródbłonka) tętnic kończyny górnej ³⁸ . Jest to prawdopodobnie kolejny czynnik warunkujący obniżenie rezerwy wieńcowej u chorych z kardiomiopatią cukrzycową.

Neuropatia autonomiczna serca

Rozpoznanie neuropatii autonomicznej serca jest w codziennej praktyce klinicznej stosunkowo trudne. Tradycyjnie w tym celu wykorzystuje się zestaw badań odruchowych nazywanych baterią Ewinga ³⁹ . Składają się na nią: odpowiedź hemodynamiczna na pionizację, głębokie oddychanie, próba Valsalvy, wysiłek izometryczny, a także ocena zmienności rytmu serca oraz pomiary QTc (skorygowanego czasu trwania odstępu QT) ⁴⁰ . Stopień zaburzeń unerwienia autonomicznego serca można również oceniać za pomocą badań obrazowych, takich jak scyntygrafia metodą SPECT ⁴¹ czy PET z zastosowaniem znakowanej hydroksyefedryny ⁴² . Dla neuropatii autonomicznej serca typowe jest najpierw uszkodzenie układu cholinergicznego, co objawia się przyspieszeniem czynności serca w spoczynku. Następnie dochodzi do uszkodzenia włókien współczulnych, co skutkuje zmniejszeniem reaktywności na bodźce fizjologiczne, takie jak np. pionizacja (hipotonia ortostatyczna). Z kolei dysfunkcja nerwów czuciowych prowadzić może do bezbólowego przebiegu incydentów ostrego niedokrwienia miokardium. Wyniki niedawnych badań pokazują również, że zaburzenia unerwienia nie obejmują w taki sam sposób całego mięśnia serca. Badania obrazowe z zastosowaniem PET wykazały, że odnerwienie współczulne dotyczy głównie segmentów dystalnych, podczas gdy segmenty proksymalne są często unerwione nadmiernie ⁴³ . Dodatkowo proksymalne, dobrze unerwione obszary cechują się wyraźnie mniejszą rezerwą przepływu w stosunku do odnerwionych obszarów dystalnych ⁴⁴ . Istnieją liczne dowody na związek dysfunkcji autonomicznej serca z nasileniem zaburzeń jego funkcji mechanicznej (mierzonej np. nasileniem zaburzeń relaksacji) ⁴⁵ . Obecność nieprawidłowej perfuzji miokardium u chorych z neuropatią autonomiczną serca wykazano także w badaniu rezonansu magnetycznego ⁴⁶ . Znaczenie wczesnego wykrywania neuropatii autonomicznej serca jest niezwykle istotne w kontekście zwiększonego ryzyka nagłego zgonu, zaburzeń rytmu serca i występowania bezdechu sennego ⁴⁷ .

Insulinooporność

W badaniach na zwierzętach wykazano, że insulinooporność wpływa niekorzystnie na funkcję skurczową ocenianą na poziomie kardiomiocytu ⁴⁸ . Wyniki te potwierdzono u ludzi z cukrzycą typu 2, u których udowodniono związek dysfunkcji rozkurczowej oraz przerostu lewej komory z obniżeniem wrażliwości na insulinę ⁴⁹ . W innym badaniu wykazano, że stężenie insuliny na czczo (rosnące wraz z nasilaniem się insulinooporności) jest silnym i niezależnym od występowania nadciśnienia tętniczego czynnikiem predykcyjnym zwiększonej masy lewej komory ⁵⁰ .

Tabela. Stadia rozwoju kardiomiopatii cukrzycowej wg Feng i wsp. [1]

Fazy kardiomiopatii cukrzycowej

Fang i wsp. wyróżniają trzy stadia rozwoju kardiomiopatii cukrzycowej (tabela) ¹ . Należy podkreślić, że w początkowych etapach dominują zmiany adaptacyjne związane z zaburzeniami metabolicznymi – są one potencjalnie odwracalne. Zmiany późniejsze natomiast wiążą się z często już nieodwracalnymi zaburzeniami strukturalnymi, takimi jak włóknienie i przerost. W późnych etapach kardiomiopatii cukrzycowej nierzadko współistnieją nadciśnienie tętnicze i choroba niedokrwienna serca.

Leczenie

Udokumentowanie obecności dysfunkcji rozkurczowej u chorego z cukrzycą powinno zmusić do wdrożenia terapii mającej na celu zapobieganie rozwojowi jawnej skurczowej niewydolności serca. Niewątpliwie największą rolę ma dążenie do normoglikemii i wyrównania metabolicznego. Jeśli jest to możliwe, to ze względu na patomechanizm kardiomiopatii cukrzycowej powinny być stosowane leki o udokumentowanym działaniu zmniejszającym insulinooporność ⁵¹ . Wytyczne ESC dotyczące leczenia niewydolności serca wyraźnie zalecają w takiej sytuacji stosowanie metforminy jako leku pierwszego rzutu pod warunkiem GFR >30 ml/min ⁵² . Tiazolidenediony muszą być stosowane bardzo ostrożnie, bo mimo korzystnego wpływu na insulinooporność mogą prowadzić do retencji płynów. Są przeciwwskazane w niewydolności serca w klasie czynnościowej III lub IV wg NYHA. Beta-adrenolityki jako leki o udowodnionej skuteczności w leczeniu niewydolności serca mają również zastosowanie w kardiomiopatii cukrzycowej. Wiadomo, że zwiększają metabolizm glukozy kosztem nieekonomicznego spalania wolnych kwasów tłuszczowych ⁵³ . Mają właściwości antyremodelingowe, a ponadto beta-adrenolityki trzeciej generacji, takie jak karwedilol, zmniejszają insulinooporność i wywierają dodatkowe korzystne działanie wazodylatacyjne (blokada receptorów α1) ⁵⁴ .

Inhibitory konwertazy angiotensyny (angiotensin-converting enzyme inhibitors, ACE-I) zwiększają przepływ przez wrażliwe na działanie insuliny tkankę tłuszczową i mięśniową, dzięki czemu poprawiają zaburzony w cukrzycy dowóz glukozy do tych tkanek. Działają również na poziomie molekularnym, zwiększając ekspresję transportera GLUT4 w błonie komórkowej ⁵⁵ . ACE-I mogą zmniejszać progresję włóknienia oraz korzystnie wpływać na strukturę i funkcję drobnych naczyń. Dzieje się to m.in. dzięki hamowaniu powstawania angiotensyny II. Szczególne zastosowanie wydają się tu mieć ACE-I o działaniu tkankowym, takie jak: ramipryl, peryndopryl, chinapryl i trandolapryl. Inhibitory konwertazy hamują także rozwój neuropatii autonomicznej serca ⁵⁶ .

Nie można nie docenić roli odpowiednio dawkowanego wysiłku fizycznego. Udowodniono, że poprawia on insulinowrażliwość i korzystnie wpływa na metabolizm glukozy i wolnych kwasów tłuszczowych ⁵⁷ . Wywiera również niewątpliwie korzystne działanie na funkcję śródbłonka naczyniowego oraz wyrównanie cukrzycy ⁵⁸ .

Uzasadnione wydaje się także podawanie antagonistów aldosteronu, takich jak spironolakton i eplerenon. Mają one ewidentne działanie antyfibrotyczne, jednak ich skuteczność w leczeniu kardiomiopatii cukrzycowej nie została dotychczas jednoznacznie potwierdzona w badaniach naukowych. Stosowanie tych leków przy braku przekonywujących wskazań (takich jak zaawansowana dysfunkcja skurczowa z EF ≤35%) może wiązać się z ryzykiem rozwoju niewydolności nerek i hiperkaliemii.

Inne metody leczenia, takie jak stosowanie: antyoksydantów, L-karnityny, mioinozytolu, ranolazyny, perheksyliny czy metioniny nie wyszły dotychczas poza badania eksperymentalne i nie ma dowodów na ich skuteczność w leczeniu kardiomiopatii cukrzycowej ⁵⁹ .

Podsumowanie

Niewyjaśnione pozostaje, czy kardiomiopatia cukrzycowa zasługuje na miano odrębnej jednostki chorobowej. Nie ma jednak wątpliwości, że w cukrzycy zarówno typu 1, jak i 2 mamy do czynienia z rozwojem wielopoziomowych patologii, które mogą mieć potencjalnie szkodliwy wpływ na funkcję serca. Najczęściej wyraża się to ocenianymi w badaniu echokardiograficznym zaburzeniami funkcji rozkurczowej. Aby nie dopuścić do rozwoju dysfunkcji skurczowej, należy najpierw dążyć do optymalnego wyrównania metabolicznego, a następnie stosować leki o udowodnionej skuteczności w leczeniu niewydolności serca. W praktyce klinicznej cukrzycy towarzyszy jednak zazwyczaj nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia lub choroba niedokrwienna serca. Ze względu na wspólne elementy patofizjologii prawidłowo prowadzone (w oparciu o wytyczne towarzystw naukowych) leczenie tych stanów chorobowych zmniejsza jednocześnie ryzyko powstania i progresji kardiomiopatii cukrzycowej. Jej obecność można podejrzewać w razie mikroalbuminurii, dużych stężeń HbA_1C czy zaburzeń autonomicznych, takich jak hipotonia ortostatyczna.