Postępowanie w nawracającym zapaleniu osierdzia

usystematyzować podstawowe definicje i zasady leczenia chorób osierdzia. Obraz kliniczny wysięku osierdziowego zależy od postaci i nasilenia zapalenia osierdzia – wyróżniamy następujące jego typy (ryc. 1):

• postać ostra,
• postać przewlekła – trwająca powyżej 3 miesięcy,
• postać nawracająca – charakteryzująca się remisją w ciągu 6 tygodni, z następowym nawrotem objawów,
• postać przetrwała – nawrót objawów przy próbie przerwania lub odstawienia leczenia.

Kliniczne rozpoznanie ostrego zapalenia osierdzia opiera się na stwierdzeniu obecności 2 z 4 tzw. dużych kryteriów: typowego bólu w klatce piersiowej, obecności tarcia osierdziowego, uogólnionego uniesienia odcinka ST i wysięku w worku osierdziowym ¹ .

Ostre wirusowe zapalenie osierdzia – informacje podstawowe

Ostre wirusowe zapalenie osierdzia jest najczęstszą infekcyjną chorobą osierdzia ^{1, 2} . Rozwój stanu zapalnego wynika z dwóch przyczyn: bezpośredniego uszkodzenia tkanek przez namnażające się wirusy i z reakcji układu odpornościowego. Odpowiedź skierowana może być przeciwko czynnikowi sprawczemu lub przeciwko fragmentom uszkodzonych przez zakażenie tkanek osierdzia lub mięśnia sercowego. Gdy replikacja wirusa w komórkach osierdzia i warstwy nasierdziowej wyzwala odpowiedź komórkową i humoralną, początkowo infekcyjne zapalenie przekształca się w chorobę autoimmunologiczną ² . Nawroty choroby występują w 15-30% przypadków i są jednymi z najbardziej kłopotliwych powikłań ostrego zapalenia osierdzia ³ . Izolowane nawrotowe zapalenie osierdzia (bez związku z infekcją wirusową) zwykle rozpoznawane jest jako idiopatyczne, może też wystąpić jako konsekwencja przebytego zawału mięśnia sercowego lub operacji kardiochirurgicznej. We wszystkich przypadkach przyczyną nawrotu zapalenia osierdzia jest reakcja układu odpornościowego przeciwko antygenom uszkodzonych tkanek, o czym świadczy obecność cytokin prozapalnych (IL-6 IL-8, IFN-γ) w płynie wysiękowym. Kolejnymi argumentami potwierdzającymi autoimmunologiczne tło uszkodzenia osierdzia są: obecność autoprzeciwciał przeciwjądrowych w surowicy, częste występowanie objawów lub zespołów chorobowych typowych dla schorzeń z autoagresji oraz dobra odpowiedź na leczenie przeciwzapalne i immunosupresyjne. Najczęstszymi przyczynami nawrotu zapalenia są niedostateczna dawka lub czas stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), wczesne zastosowanie steroidów (nasilające replikację wirusa oraz ekspresję jego antygenów w tkankach osierdzia) lub zbyt szybkie zmniejszenie dawek leków steroidowych, reinfekcja i zaostrzenie chorób układowych tkanki łącznej ³ .

Rycina 2. Perimyocarditis i myopericarditis – trudności w różnicowaniu.

Zapaleniu osierdzia często towarzyszy zajęcie mięśnia sercowego, a spektrum objawów zależy od stopnia uszkodzenia osierdzia i miokardium (ryc. 2). Wszyscy chorzy z zapaleniem osierdzia i mięśnia sercowego (perimyocarditis/myopericarditis) wymagają leczenia i obserwacji w warunkach szpitalnych. Zastosowanie w tej sytuacji typowego dla zapalenia osierdzia leczenia wymaga rozwagi i ścisłego monitorowania ze względu na potencjalnie niekorzystny wpływ NLPZ na przebieg zapalenia mięśnia sercowego. Prostym wykładnikiem perimyocarditis są zaburzenia kurczliwości komory lewej i wzrost stężenia markerów martwicy miokardium, co wymaga różnicowania z ostrym zespołem wieńcowym ^{1, 2} .

Czynniki rokownicze powikłań ostrego zapalenia osierdzia

Rycina 3. Schemat postępowania w przypadku podejrzenia zapalenia osierdzia.

Nawracające zapalenie osierdzia może być powikłaniem ostrego stanu zapalnego. Zatem w każdym przypadku ostrego zapalenia osierdzia należy ocenić, czy występują czynniki niekorzystnego rokowania ² , takie jak: gorączka >38ºC, podostry początek, obfity wysięk w worku osierdziowym (przestrzeń echoujemna o grubości w rozkurczu >20 mm) lub cechy tamponady, brak szybkiej odpowiedzi na leczenie NLPZ (w ciągu tygodnia), steroidoterapia (czynnik ryzyka nawrotów), jak również płeć żeńska (częstsze występowanie chorób autoimmunologicznych). Uważa się, że tzw. duże czynniki są związane ze zwiększonym ryzykiem wczesnych powikłań. Stratyfikacja ryzyka ostrego zapalenia osierdzia na podstawie wywiadu, oceny klinicznej oraz echokardiograficznej jest kluczowym etapem postępowania umożliwiającym podjęcie decyzji o dalszym miejscu i sposobie leczenia (szpitalne lub ambulatoryjne) (ryc. 2). Pozwala również na wstępne wyselekcjonowanie chorych obarczonych dużym ryzykiem powikłań, bezwzględnie wymagających pogłębienia diagnostyki etiologicznej w warunkach szpitalnych (ryc. 3).

Znaczna ilości płynu w osierdziu zwykle wikła zapalenie osierdzia o wtórnej przyczynie. Pod rozwagę należy wziąć przede wszystkim tło nowotworowe, gruźlicze, metaboliczne (mocznica, obrzęk śluzowaty).

Do tzw. małych czynników ryzyka niekorzystnego rokowania należą: terapia lekami przeciwkrzepliwymi, współwystępowanie zapalenia mięśnia sercowego (myopericarditis) oraz wzrost stężenia troponiny I, immunosupresja, niedawny uraz serca lub osierdzia. Wprawdzie małe czynniki ryzyka nie są w świetle ostatnich analiz związane z większym ryzykiem powikłań, jednak rozsądne wydaje się leczenie i obserwacja takich chorych w warunkach szpitalnych ² .

Dotychczasowe badania ² wykazały, że płeć żeńska oraz inna niż idiopatyczna i wirusowa etiologia ostrego zapalenia osierdzia wiązała się z większym odsetkiem powikłań (nawroty, tamponada osierdzia, zaciskające zapalenie osierdzia, krótszy okres przeżycia wolnego od nawrotów).

Leczenie farmakologiczne nawracającego zapalenia osierdzia

Większość chorych z nawracającym zapaleniem osierdzia wymaga leczenia w warunkach szpitalnych w celu ustalenia etiologii choroby, obserwacji jej przebiegu oraz wyników leczenia ¹ . W przypadku nawracającego zapalenia osierdzia będącego powikłaniem ostrego wirusowego stanu zapalnego stosuje się leczenie nieswoiste. Przed wdrożeniem terapii należy wykluczyć przyczyny wtórne, a w przypadku ich obecności włączyć leczenie przyczynowe.

Leczenie nieswoiste

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

Leczenie NLPZ powinno stanowić podstawę terapii. Często jednak dawka stosowanych leków jest zbyt mała lub terapia prowadzona za krótko i przerywana przedwcześnie w aktywnym okresie choroby (przy podwyższonych stężeniach wskaźników zapalnych). Celem terapii jest działanie przeciwzapalne i przeciwbólowe. Z badań wynika, że jej skuteczność w znoszeniu bólu w klatce piersiowej wynosi 85-90% ^{2, 3, 4} . Wybór NLPZ powinien opierać się na doświadczeniu lekarza i historii choroby pacjenta (np. powinien być preferowany lek skuteczny przy poprzednim ataku choroby) oraz uwzględniać choroby współtowarzyszące i inne leki przyjmowane przez chorego. Kwas acetylosalicylowy (ASA) jest preferowany u pacjentów z towarzyszącą chorobą wieńcową, podczas gdy u tych samych chorych należy unikać stosowania indometacyny. W przypadku stosowania doustnych leków przeciwkrzepliwych preferowane jest stosowanie ibuprofenu, nimesulidu lub małych dawek steroidów ^{3, 4} .

Tabela 1. Empiryczna terapia przeciwzapalna w zapaleniu osierdzia

Czas trwania leczenia zależy od przebiegu klinicznego i średnio wynosi 2-4 tygodnie (dłużej w przypadkach powikłanych). W trakcie leczenia zalecane jest oznaczanie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) oraz liczby leukocytów krwi obwodowej. Leczenie można zakończyć 1-2 tygodnie po normalizacji CRP. Należy pamiętać, że przewlekła terapia lekami z tej grupy wymaga wprowadzenia do leczenia inhibitorów pompy protonowej w ramach gastroprotekcji ^{3, 4} .

Zalecane dawki NLPZ, kolchicyny i steroidów oraz czas trwania leczenia przedstawiono w tabeli 1.

Kolchicyna

W 1987 r. Rodriguez de la Serna jako pierwszy zaproponował zastosowanie kolchicyny w nawracającym zapaleniu osierdzia zachęcony powodzeniem stosowania jej w zapaleniu błon surowiczych w przebiegu rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej ⁴ .

W 2004 r. sformułowano europejskie zalecenia dotyczące diagnozowania i leczenia chorób osierdzia. Według nich kolchicyna jest lekiem zalecanym (I klasa zaleceń) w nawracającym zapaleniu osierdzia oraz lekiem, którego stosowanie należy rozważyć (klasa IIa) w ostrej jego postaci ⁵ . Wytyczne zostały sformułowane na podstawie wyników wielu małych retrospektywnych badań ⁴ . Kolejne dowody popierające użycie tego leku w prewencji pierwotnej i wtórnej nawrotów zapalenia osierdzia pochodzą z dwóch prospektywnych randomizowanych badań ^{6, 7} . Do pierwszego z badań – COlchicine for PEricarditis (COPE) – włączano losowo chorych z pierwszym epizodem ostrego zapalenia osierdzia ⁶ . Kolchicynę dodawano do standardowego leczenia w dawce 0,5-1 mg/dobę przez 3 miesiące, co zmniejszyło częstość nawrotów zapalenia osierdzia w ciągu 18 miesięcy z 32,3% u chorych leczonych jedynie kwasem acetylosalicylowym do 10,7% u chorych w grupie leczonych połączeniem ASA i kolchicyny (p =0,004) oraz ustąpienie objawów klinicznych w ciągu 72 godzin u chorych przyjmujących leczenie skojarzone w porównaniu z grupą kontrolną (88,3 vs 63,3%, p=0,003). U 5 chorych (8,3%) lek wycofano ze względu na biegunkę ^{3, 4, 7} . Podsumowując badanie COPE, warto zwrócić uwagę na czas trwania terapii – kolchicyna była stosowana przez 3 miesiące w pierwszym epizodzie choroby i przez 6 miesięcy w nawrotach, co pozwoliło na zmniejszenie objawów klinicznych oraz częstości nawrotów zapalenia osierdzia ⁶ .

Do drugiego badania, COlchicine at first choice therapy for REcurrent pericarditis (CORE), włączano losowo chorych z pierwszym nawrotem zapalenia osierdzia ⁷ . Ramię pierwsze badania stanowili chorzy leczeni wyłącznie ASA, ramię drugie chorzy leczeni ASA i kolchicyną (1-2 mg/dobę w pierwszym dniu, następnie 0,5-1,0 mg/dobę przez 6 miesięcy). W przypadku istnienia przeciwwskazań do stosowania kwasu acetylosalicylowego włączano prednizon w dawce 1-1,5 mg/kg/dobę przez miesiąc, następnie lek stopniowo odstawiano. Podczas 20-miesięcznej obserwacji wykazano istotne zmniejszenie liczby nawrotów zapalenia osierdzia u chorych leczonych ASA i kolchicyną (24,0 vs 50,6%, p =0,02). Wykazano również istotne zmniejszenie objawów klinicznych wśród chorych przyjmujących jednocześnie ASA i kolchicynę (69 vs 90%, p=0,03) ⁷ .

Omawiając badania kliniczne z zastosowaniem kolchicyny warto również wspomnieć o badaniu COlchicine for the Prevention of the Post-pericardiotomy Syndrom (COPPS), w którym Imazio i wsp. badali skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kolchicyny w prewencji pierwotnej zespołu pokardiotomijnego (postpericardiotomy syndrome, PPS) ⁸ . Do badania włączono 360 chorych po operacjach kariochirurgicznych. Chorych przydzielono losowo do grup przyjmujących kolchicynę lub placebo. Pierwszorzędowym punktem końcowym był PPS, natomiast drugorzędowym punktem końcowym były: hospitalizacja związana z chorobą podstawową, tamponada, zaciskające zapalenie osierdzia, nawrót PPS. Kolchicynę włączano w dawce 1,0 mg 2 razy na dobę w trzecim dniu po zabiegu, a następnie kontynuowano leczenie do 30 dnia w dawce 0,5 mg 2 razy na dobę. W obserwacji 12-miesięcznej wykazano istotne statystycznie zmniejszenie częstości występowania PSS w grupie przyjmującej kolchicynę (8,9%) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo 21,1% (p=0,002). Kolchicyna powodowała również redukcję częstości występowania drugorzędowych punktów końcowych (0,6 vs 5%, p=0,024). W grupie leczonej aktywnie obserwowano względnie niewielką liczbę działań niepożądanych, głównie ze strony układu pokarmowego (8,8%) ⁸ .

Zgodnie z wytycznymi dawka uderzeniowa kolchicyny (2 mg/dobę) powinna być stosowana w dwóch dawkach podzielonych przez 1-2 dni. Leczenie należy kontynuować w dawce 1 mg/dobę u osób z wagą ciała poniżej 70 kg ^{4, 5, 9} . Czas leczenia pierwszego epizodu zapalenia osierdzia powinien wynosić 3 miesiące, natomiast nawrotu 6-12 miesięcy. Zaleca się, aby podczas leczenia oznaczać takie parametry laboratoryjne, jak: liczba leukocytów (WBC), stężenie CRP, aktywność transaminaz alaninowej i asparaginianowej. Niektórzy autorzy dopuszczają możliwość stosowania kolchicyny nawet przez 12-24 miesiące, zwłaszcza w przypadkach o ciężkim przebiegu klinicznym ⁴ .

Glikokortykosteroidy

Mimo że w wielu podsumowaniach i wytycznych sugeruje się ograniczanie stosowania kortykosteroidów do szczególnych sytuacji klinicznych, leki te są nadal często używane, zwłaszcza w nawrotach zapalenia osierdzia. Zapewne główną przyczyną ich szerokiego zastosowania jest szybki efekt terapeutyczny z ograniczeniem objawów klinicznych oraz zainicjowaniem remisji. Z drugiej strony terapia jest prowadzona krótko z powodu obaw przed wystąpieniem możliwych działań niepożądanych ⁴ . W badaniach COPE i CORE stosowanie steroidów było niezależnym czynnikiem ryzyka nawrotów zapalenia osierdzia w przyszłości ^{6, 7} .

Ostatecznie stosowanie terapii steroidowej uzasadnione jest w przypadkach nietolerancji standardowego leczenia NLPZ lub w przypadkach przeciwwskazań do jego stosowania oraz rzeczywistego niepowodzenia terapii NLPZ lub kolchicyną. Warto w tym miejscu przytoczyć nierandomizowane retrospektywne badanie przeprowadzone przez Imazio i wsp. ¹⁰ , którego celem było porównanie występowania działań niepożądanych, nawrotów zapalenia osierdzia, hospitalizacji oraz innych powikłań przy zastosowaniu dużych i małych dawek steroidów w leczeniu nawrotów zapalenia osierdzia. Do badania włączono 100 pacjentów, z których połowa otrzymywała małe dawki prednizonu (0,2-0,5 mg/kg/dobę), a druga połowa duże dawki prednizonu (1 mg/kg/dobę). Każda z terapii była prowadzona przez 4 tygodnie, a potem stopniowo odstawiana. Grupy te nie różniły się pod względem cech demograficznych oraz klinicznych. Obserwowano, że jedynie duże dawki prednizonu były związane z nawrotem choroby, hospitalizacjami oraz poważnymi działaniami niepożądanymi. Na tej podstawie sugerowano, że w razie konieczności ich stosowania wprowadzenie do leczenia małych dawek kortykosteroidów jest bezpieczne ^{4, 10} .

Ich małe dawki są stosowane powszechnie w leczeniu zapalenia błon surowiczych w przebiegu chorób o podłożu autoimmunologicznym, takich jak toczeń rumieniowaty układowy czy zespół Sjögrena. I w tych przypadkach w razie nawrotu zapalenia osierdzia zastosowanie steroidów wydaje się uzasadnione ⁴ .

Kortykosteroidy znalazły również zastosowanie w ostrym zapaleniu osierdzia o etiologii mocznicowej ¹ . Dawka uderzeniowa i podtrzymująca prednizonu wynosi 0,2-0,5 mg/dobę. Leczenie powinno trwać 2-4 tygodnie, dłużej w przypadkach powikłanych. W trakcie leczenia zalecane jest monitorowanie CRP i liczby leukocytów. Odstawianie leku powinno być stopniowe i może rozpocząć się 1-2 tygodnie po normalizacji CPR. Optymalne jest korzystanie z następującego schematu redukcji
dawki:

• dawka dobowa prednizonu >25 mg – zmniejszanie o 5-10 mg/dobę co 1-2 tygodnie,
• dawka dobowa prednizonu 15-25 mg – zmniejszanie o 2,5 mg/dobę co 2-4 tygodnie,
• dawka dobowa prednizonu <15 mg – zmniejszanie o 1,0-2,5 mg/dobę co 2-6 tygodni ¹¹ .

Warto również wspomnieć o doosierdziowym podawaniu glikokortykosteroidów, które jest nie tylko skuteczne, ale również ogranicza działania niepożądane związane z zastosowaniem tych leków ogólnoustrojowo ¹ .

Leki immunosupresyjne

Terapia immunosupresyjna jest zalecana, gdy terapia steroidowa jest nieskuteczna lub dawka steroidów wymagana do kontroli stanu klinicznego jest zbyt duża (np. prednizon >25 mg/dobę) ^{1, 4} . Wybierając lek z tej grupy należy uwzględnić jego toksyczność, cenę, preferencje pacjenta i doświadczenia lekarza. Lekami najczęściej stosowanymi są azatiopryna oraz metotreksat. Należy pamiętać o poinformowaniu chorego o działaniach niepożądanych stosowania leków z tej grupy ⁴ .

Monitorowanie skuteczności leczenia nieswoistego

Laboratoryjne monitorowanie skuteczności leczenia opiera się na oznaczeniach markerów zapalnych. Dotyczy głównie chorych z ostrym incydentem zapalenia osierdzia i pozwala na określenie optymalnego czasu trwania terapii (tab. 1), jak wspomniano wyżej. Kluczowe znaczenie ma CRP oznaczane metodą wysokoczułą (hsCRP). Zgodnie z danymi opublikowanymi w 2011 r. ¹² hsCRP jest parametrem wykazującym silną korelację z aktywnością procesu zapalnego w osierdziu. W 156 przypadkach z 200 (78%) rejestrowano podwyższone stężenia hsCRP w trakcie procesu zapalnego. U większości pozostałych chorych wyniki oznaczeń hsCRP były fałszywie ujemne, co wynikało ze zbyt wczesnego pomiaru tego parametru lub z różnoczasowego stosowania leków przeciwzapalnych (22 przypadki z 44 – 50%). Jedynie u 7 pacjentów na 200 (3,5%) stwierdzano trwale utrzymujące się prawidłowe stężenia tego parametru.

W analizie wieloczynnikowej podwyższone stężenie hsCRP po pierwszym tygodniu leczenia przeciwzapalnego, niepełna odpowiedź na leczenie przeciwzapalne oraz terapia glikokortykosteroidami były niezależnymi czynnikami nawrotu zapalenia osierdzia. Badanie to wykazało również, że cotygodniowe oznaczanie CRP może być pomocne w ustaleniu aktywności procesu zapalnego oraz określeniu czasu prowadzonej terapii przeciwzapalnej ¹² .

Tabela 2. Przyczyny wtórnego nawracającego zapalenia osierdzia i odpowiednie leczenie swoiste

Leczenie swoiste

Zapalenie osierdzia często ma charakter wtórny do choroby podstawowej. Znajomość przyczyn wtórnego zapalenia osierdzia jest istotna ze względu na konieczność różnicowania z postacią pierwotną ¹ . Dane na temat przyczyn wtórnych nawracającego zapalenia osierdzia i adekwatnego leczenia swoistego przedstawiono w tabeli 2.

Rycina 4. Schemat postępowania u chorych z płynem w worku osierdziowym.

Leczenie zabiegowe

Leczenie zabiegowe w nawracającym zapaleniu osierdzia stosowane jest rzadko. Perikardiocenteza, okienko osierdziowo-opłucnowe, perikardiektomia obarczone są pewnym ryzykiem powikłań i zarezerwowane dla chorych z dużą ilością płynu w worku osierdziowym lub w przypadku nieskuteczności farmakoterapii ¹ (ryc. 4). Wskazania, korzyści i ograniczenia technik zabiegowych zostały przedstawione w poniższym zestawieniu.

Perikardiocenteza

Zabieg ten znajduje zastosowanie w przypadkach tamponady serca lub znacznego nagromadzenia płynu w worku osierdziowym nieodpowiadającego na dotychczasową farmakoterapię. Wskazaniem do drenażu osierdzia jest również podejrzenie ropnego lub nowotworowego zapalenia osierdzia (postępowanie diagnostyczno-terapeutyczne). Ze względu na inwazyjny charakter metody wykonuje się ją w warunkach szpitalnych pod ścisłym monitorowaniem.

Okienko osierdziowo-opłucnowe

Ta metoda kardiochirurgiczna wykorzystywana jest u chorych z nawracającymi incydentami przewlekłej tamponady oraz dużą ilością płynu w osierdziu. W odróżnieniu od perikardiocentezy uzyskuje się dzięki niej stały drenaż osierdziowo-opłucnowy oraz ciągłą redukcję wysięku osierdziowego.

Perikardiektomia

Ten zabieg polega na częściowym lub całkowitym usunięciu worka osierdziowego zajętego procesem zapalnym. Wskazania do jej wykonania są zbliżone do wskazań dla okienka osierdziowo-opłucnowego. Obie procedury związane są z ryzykiem powikłań (powikłania krwotoczne) i nie zawsze są skuteczne (niecałkowite usunięcie zmienionych tkanek, nawroty), dlatego powinny być wykonywane w ośrodkach dysponujących doświadczonym zespołem kardiochirurgicznym ⁴ .

Perikardiotomia balonowa

Rzadkim zabiegiem jest balonowa perikardiotomia stosowana u pacjentów z płynem w worku osierdziowym o podłożu nowotworowym. Technika ta jest alternatywą dla kardiochirugicznej metody wytworzenia okienka osierdziowo-opłucnowego. Polega na wprowadzeniu do worka osierdziowego cewnika zakończonego nienapełnionym balonem lub z końcówką dwubalonową z dostępu podmostkowego przy użyciu fluoroskopii. Zabieg ten zmniejsza częstość nawrotów w ponad 80%. Możliwe powikłania to: gorączka występująca po zabiegu u około 28% pacjentów, odma lub potrzeba intubacji (u 20%) oraz rzadkie powikłania w postaci krwawień z naczyń krwionośnych osierdzia ⁴ .

Podsumowanie

Nawracające zapalenie osierdzia jest najczęstszym powikłaniem ostrego procesu zapalnego. Jego patogeneza może być złożona, dlatego wymagane jest różnicowanie z wtórnymi przyczynami zapalenia i płynu w worku osierdziowym. Terapia powinna uwzględniać NLPZ, ASA i kolchicynę. Powinna być stosowana odpowiednio długo i monitorowana za pomocą wskaźników zapalnych. Trzeba pamiętać, że kolchicyna istotnie zmniejsza ryzyko nawrotów, natomiast wskazania do stosowania steroidów są ograniczone. Rokowanie w idiopatycznym nawrotowym zapaleniu osierdzia optymalnie leczonym jest dobre.