Nadciśnienie tętnicze u chorych z udarem niedokrwiennym mózgu

występują nawet u 80% chorych  ⁵ , jednak postępowanie w okresie ostrym udaru budzi wiele kontrowersji.

Leczenie nadciśnienia tętniczego w prewencji pierwotnej udaru mózgu

W 1965 r. William Kannel i wsp. opublikowali pierwsze wyniki badania Framingham. Badanie to przyczyniło się do poznania czynników ryzyka chorób układu krążenia, w tym udaru mózgu. Wśród nich znalazło się nadciśnienie tętnicze  ⁶ . Wiele późniejszych badań potwierdziło te obserwacje. Prawidłowe kontrolowanie ciśnienia jest jedną z głównych metod profilaktyki udaru  ⁷ . Do innych czynników ryzyka udaru mózgu poza nadciśnieniem należą: wiek, migotanie przedsionków, cukrzyca, palenie tytoniu, choroba wieńcowa, otyłość brzuszna, zaburzenia gospodarki lipidowej, brak aktywności fizycznej i niewłaściwa dieta  ^{8, 9} .

W dużym badaniu przekrojowym opublikowanym w 2010 r. oceniano czynniki ryzyka udaru mózgu u chorych z pierwszym w życiu udarem (z 22 krajów z całego świata). Okazało się, że nadciśnienie było najważniejszym czynnikiem ryzyka udaru mózgu (34% całego ryzyka populacyjnego) i ponad dwukrotnie zwiększało prawdopodobieństwo jego wystąpienia (OR 2,64, 99% PU 2,26-3,08)  ⁹ .

W innym badaniu u chorych z udarem mózgu częściej stwierdzano nadciśnienie niż u chorych z zawałem mięśnia sercowego  ¹⁰ . Dodatkowo leki stosowane w standardowych dawkach w leczeniu nadciśnienia w większym stopniu zmniejszają ryzyko udaru mózgu niż zawału mięśnia sercowego  ¹¹ .

Zależność ryzyka wystąpienia udaru i podwyższonych wartości ciśnienia jest liniowa – rośnie ono proporcjonalnie do wzrostu wartości ciśnienia  ² .

Ciekawe, że nawet niewiele podwyższone wartości ciśnienia, które nie spełniają jeszcze kryteriów rozpoznania nadciśnienia, mogą zwiększać ryzyko wystąpienia udaru mózgu. U 40% populacji (w zależności od wieku, płci i pochodzenia etnicznego) stwierdza się podwyższone wartości ciśnienia (skurczowe [systolic blood pressure, SBP] 120-139 mm Hg i rozkurczowe [diastolic blood pressure, DBP] 80-89 mm Hg), niespełniające kryteriów nadciśnienia, określane jako stan przednadciśnieniowy  ^{12, 3} . Często ulega ono progresji do nadciśnienia  ¹³ , ale nawet bez tego jest czynnikiem ryzyka udaru mózgu i zawału mięśnia sercowego  ¹² .

W 2012 r. opublikowano metaanalizę obejmującą 16 badań, do których włączono 70 664 chorych. Stwierdzano u nich stan przednadciśnieniowy i kwalifikowano do grup: otrzymującej aktywne leczenie lub placebo. U chorych z grupy otrzymującej aktywne leczenie obserwowano istotną statystycznie 22% redukcję ryzyka udaru w porównaniu z grupą placebo, co istotne – z niewielką różnicą między badaniami (I2 18,0%, RR 0,78 [95% PU 0,71-0,86], p <0,000001)  ¹⁴ .

Te dane potwierdzają wyniki opublikowanej rok wcześniej metaanalizy 12 badań, do których łącznie włączono 518 520 chorych. Jej autorzy także dowiedli, że stan przednadciśnieniowy zwiększa ryzyko udaru mózgu (RR 1,55, 95% PU 1,35-1,79, p <0,001)  ¹⁵ .

Niewiele jednak wiadomo, jaki powinien być cel leczenia hipotensyjnego. Autorzy ostatniego przeglądu Cochrane nie znaleźli prac porównujących różne war-tości ciśnienia skurczowego i ich wpływu na występowanie udaru mózgu  ¹⁶ .

Autorzy innej metaanalizy badań, w których oceniano ryzyko powikłań nadciśnienia tętniczego pod postacią powikłań sercowo-naczyniowych, podają, że każde obniżenie ciśnienia skurczowego nawet o 2 mm Hg wiąże się z redukcją ryzyka udaru mózgu o 25%  ¹⁷ . Ponadto zmniejszenie ryzyka pojawia się dosyć szybko po włączeniu leczenia hipotensyjnego.

Istotne jest także prawidłowe kontrolowanie ciśnienia rozkurczowego. Sokol i wsp. w przeglądzie piśmiennictwa dotyczącego wpływu leczenia ciśnienia na występowanie pierwszego i kolejnych udarów mózgu, podają we wnioskach, że obniżenie ciśnienia rozkurczowego o 5, 7,5 i 10 mm Hg zmniejsza częstość występowania udaru mózgu o przynajmniej 34, 46 i 56% niezależnie od wyjściowych wartości ciśnienia  ¹⁸ .

Korzyść z redukcji podwyższonego ciśnienia odnoszą także osoby starsze. W badaniu SHEP (The Systolic Hypertension in the Elderly Program) wykazano, że leczenie nadciśnienia zmniejsza ryzyko udarów każdego rodzaju, także lakunarnych, już w pierwszym roku po jego rozpoczęciu  ¹⁹ . Nowsze dane pokazują, że u osób w wieku ≥80 lat aktywne leczenie, które redukuje średnie SBP i DBP o 15/6,1 mm Hg, skutkuje 39% zmniejszeniem liczby zakończonych zgonem udarów w okresie 2 lat leczenia  ²⁰ .

Zgodnie z zaleceniami ESH/ESC (European Society of Hypertension/European Society of Cardiology) leczenie niefarmakologiczne nadciśnienia powinno się prowadzić niezależnie od ewentualnego leczenia farmakologicznego. Często leczenie rozpoczyna się od metod niefarmakologicznych, a gdy okażą się one nieskuteczne, wprowadza się leki. Na takie postępowanie składają się:

• redukcja masy ciała,
• zaprzestanie palenia tytoniu,
• ograniczenie nadmiernego spożywania alkoholu,
• ograniczenie spożywania soli,
• zwiększenie spożycia warzyw i owoców,
• zmniejszenie spożycia tłuszczów nasyconych, a także całkowitego spożycia tłuszczów,
• zwiększenie aktywności fizycznej  ²¹ .

Znanych jest wiele grup leków obniżających ciśnienie. Nie wszystkie korzyści z obniżania ciśnienia wynikają per sez redukcji ciśnienia. Wiele danych potwierdza skuteczność leków z grup: inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE-I), antagonistów receptora dla angiotensyny typu II (ARB), dihydropirydynowych antagonistów kanału wapniowego (CCB) i diuretyków tiazydowych w zmniejszaniu ryzyka udaru w porównaniu z placebo lub niestosowaniem leków hipotensyjnych. Nie wykazano natomiast jednoznacznej przewagi jednych leków nad innymi. Ważniejsze wydaje się obniżenie podwyższonego ciśnienia niż wybór konkretnego leku. Najwięcej danych w piśmiennictwie potwierdzających zapobieganie pierwszym w życiu udarom zgromadzono dla: ACE-I, ARB, CCB i tiazydów. W profilaktyce pierwotnej udaru mózgu zalecane jest utrzymywanie wartości ciśnienia <140/90 mm Hg u większości chorych, a u tych ze współistniejącą cukrzycą i dużym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych oraz chorobami nerek <130/80 mm Hg. Dobór leków hipotensyjnych jest niekiedy trudny i powinien uwzględniać indywidualne wskazania oraz przeciwwskazania do ich stosowania u konkretnego chorego, niemniej jednak zasadny wydaje się wybór pojedynczych leków z wymienionych grup lub ich połączeń  ²² .

W systematycznym przeglądzie piśmiennictwa z meta-analizą wykazano, że leki, które najskuteczniej zmniejszają wartości i wahania ciśnienia skurczowego (CCB i diuretyki inne niż pętlowe), najskuteczniej także zapobiegały udarom, niezależnie od wartości ciśnienia skurczowego. Innymi skutecznymi lekami w prewencji udarów są sartany (leki z grupy antagonistów receptora AT1) i ACE-I. Z kolei beta-adrenolityki, przy stosowaniu których występowały większe wahania ciśnienia, były najmniej skuteczne w zapobieganiu udarowi mózgu  ²³ .

Różnice między skutecznością antagonistów kanału wapniowego a beta-adrenolityków w zapobieganiu zmienności ciśnienia u chorych z udarem mózgu potwierdzono również w analizie danych indywidualnych chorych uczestniczących w badaniach ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm) i MRC (Medical Research Council)  ²⁴ .

W dużej metaanalizie badań oceniających wpływ stosowania różnych leków (tiazydy, beta-adrenolityki, ACE-I, sartany, CCB) na prewencję zdarzeń sercowo-naczyniowych (w tym udaru mózgu) wszystkie te leki okazały się podobnie skuteczne w zapobieganiu udarom mózgu  ²⁵ .

Ostatnio zwraca się uwagę nie tylko na konieczność obniżania podwyższonych wartości ciśnienia skurczowego, rozkurczowego i średnich wartości ciśnienia, ale też na unikanie wahań ich wartości. Więcej korzyści odniosą chorzy z utrzymania ciśnienia o nawet nieco podwyższonych, ale stabilnych wartościach, niż ci z niższymi wartościami, ale za to z wahaniami. Autorzy metaanalizy 147 randomizowanych badań klinicznych oceniających kontrolę ciśnienia w prewencji udaru mózgu podają, że szczególnie niebezpieczne są wahania średniego ciśnienia oraz maksymalne wartości ciśnienia skurczowego mierzone w trakcie kolejnych wizyt lekarskich  ²⁶ .

Wartości ciśnienia tętniczego w ostrej fazie udaru mózgu

Zarówno wysokie, jak i niskie wartości ciśnienia w ostrej fazie udaru wpływają na gorsze rokowanie. Stwierdzono to w wielu pracach opublikowanych w ciągu ostatnich 10 lat  ^{27, 28, 29, 30, 31} . Podwyższone wartości ciśnienia obserwowane są u 80% chorych z ostrym udarem mózgu  ^{28, 32, 33} . Może to być spowodowane zarówno stwierdzanym już wcześniej nadciśnieniem, jak i reakcją związaną z samym udarem  ²⁷ . Podwyższone wartości ciśnienia w ostrej fazie udaru mózgu mogą pogorszać rokowanie przez nasilenie obrzęku mózgu, wzrost ryzyka ukrwotocznienia ogniska niedokrwiennego czy w końcu wystąpienie ponownego udaru mózgu  ^{34, 35, 36, 37} .

U chorych z udarem niedokrwiennym mózgu leczonych trombolitycznie podawanym dożylnie rekombinowanym tkankowym aktywatorem plazminogenu (rtPA) wahania wartości ciśnienia wiązały się z większym obszarem ograniczenia dyfuzji w obrazach rezonansu magnetycznego  ³⁸ , a także z gorszym rokowaniem i większym ryzykiem powikłań krwotocznych  ³⁹ .

W opublikowanym w zeszłym roku badaniu Kang i wsp. oceniali wpływ zmiennych wartości ciśnienia mierzonych w podostrej fazie udaru niedokrwiennego mózgu na rokowanie w 3-miesięcznej obserwacji  ⁴⁰ . Do badania włączono 2271 chorych do 48 godzin od wystąpienia udaru mózgu. Okres podostry zdefiniowano jako czas między 7 godziną od udaru a wypisem ze szpitala (średnio 8,7 dnia). W tym czasie odnotowywano wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego, amplitudę maksymalne-minimalne ciśnienie i zmienność ciśnienia (łącznie średnio 34 pomiary u jednego chorego). Jak się okazało, zwiększenie różnicy maksimum-minimum wartości ciśnienia (wahania ciśnienia) wiązało się z gorszym rokowaniem po udarze mózgu (OR 1,26, 95% PU 1,12-1,42), było także jego niezależnym czynnikiem predykcyjnym. Co ciekawe, nie wykazano takiego związku dla podwyższonych wartości średnich ciśnienia skurczowego (OR 0,92, 95% PU 0,79-1,07).

Nie uzyskano do tej pory przekonujących i jednoznacznych wyników badań klinicznych, na których można by oprzeć wytyczne określające właściwe postępowanie mające na celu osiągnięcie optymalnych wartości ciśnienia (nie za niskich i nie za wysokich) w ostrej fazie udaru.

W dużym badaniu (n=2029) SCAST (Scandinavian Candesartan Acute Stroke Trial) wykazano, że obniżenie ciśnienia w ostrej fazie udaru mózgu z użyciem kandesartanu nie przynosi korzyści  ⁴¹ .

Wyniki innego, niestety małego badania (n=179) CHHIPS (Controlling Hypertension and Hypotension Immediately Post-Stroke) pokazują, że obniżenie podwyższonego ciśnienia u chorych z ostrym udarem bez wcześniej stwierdzanego nadciśnienia związane jest z dwukrotną redukcją ryzyka względnego zgonu w 3-miesięcznej obserwacji. W badaniu tym chorzy z wartościami SBP >160 mm Hg przydzielani byli do grup otrzymujących labetalol, lizynopryl lub placebo  ⁴² .

W badaniu COSSACS (Continue or Stop Post-Stroke Antihypertensives Collaborative Study) 763 chorych z ostrym udarem mózgu zostało podzielonych na dwie grupy: w jednej kontynuowano leczenie nadciśnienia (n=379), w drugiej zaprzestawano stosowania leków hipotensyjnych (n=384). Należy podkreślić, że badanie to przeprowadzono u chorych z niewielkim udarem. Kontynuacja leczenia nadciśnienia nie zmniejszała śmiertelności lub zależności od innych w czynnościach dnia codziennego w okresie 2 tygodni obserwacji i zdarzeń sercowo-naczyniowych lub śmiertelności w 6-miesięcznej obserwacji  ⁴³ .

Aktualne polskie, europejskie i amerykańskie rekomendacje zalecają umiarkowaną redukcję znacznie podwyższonego ciśnienia (gdy SBP >220 mm Hg i DBP >120 mm Hg u chorych niezakwalifikowanych do leczenia trombolitycznego oraz gdy SBP >185, a DBP >110 mm Hg u chorych mających otrzymać leczenie trombolityczne), chociaż korzyść z takiego postępowania nie jest jednoznaczna  ^{44, 45, 46} . Należy także podkreślić, iż początkowa redukcja BP nie powinna przekraczać 20% wartości wyjściowej  ⁴⁴ .

Ciśnienie powinno się obniżać lekami krótkodziałającymi podawanymi dożylnie. Dostępnym w Polsce lekiem o odpowiednich właściwościach jest urapidyl (lek alfa-adrenolityczny), labetalol (nieselektywny alfa- i beta-adrenolityk) (dostępny w Polsce na import docelowy), nikardypina (CCB, dostępna w Polsce na import docelowy). W skrajnych sytuacjach, przy braku reakcji na wymienione leki, dopuszcza się podawanie nitrogliceryny lub nitroprusydku sodu parenteralnie. Innymi lekami, które mogą być zastosowane w celu obniżania ciśnienia w ostrej fazie udaru mózgu, są: klonidyna, dihydralazyna i metoprolol. Nie jest zalecane podawanie podjęzykowe nifedypiny, ponieważ może to spowodować gwałtowne obniżenie ciśnienia  ⁴⁴ .

Nie powinno się obniżać ciśnienia zbyt szybko i nadmiernie u chorych ze znacznym zwężeniem tętnic szyjnych  ⁴⁴ . Poza sytuacjami szczególnymi (opisanymi poniżej) nie powinno się obniżać ciśnienia wcześniej niż po 24 godzinach od wystąpienia objawów udaru i przemijającego niedokrwienia mózgu (transient ischemic attack, TIA)  ⁴⁴ .

W sytuacjach szczególnych, takich jak świeży zawał mięśnia sercowego, rozwarstwienie aorty, obrzęk płuc, encefalopatia nadciśnieniowa i ostra niewydolność nerek u chorych z ostrym udarem mózgu ciśnienie powinno zostać obniżone niezwłocznie, gdy jego wartości przekraczają: dla SBP 220 mm Hg, a dla DBP 121-140 mm Hg do wartości odpowiednio ≤220 mm Hg i ≤120 mm Hg  ⁴⁴ .

U chorych zakwalifikowanych do leczenia trombolitycznego przed podaniem rtPA wartości ciśnienia tętniczego powinny wynosić SBP <185 mm Hg lub DBP <110 mm Hg. Takie wartości powinny być utrzymane przez 24 godziny od momentu zastosowania leczenia  ⁴⁴ . Szczegółowy schemat postępowania w przypadku podwyższonych wartości ciśnienia w ostrej fazie udaru przedstawiono w najnowszych wytycznych grupy ekspertów Sekcji Chorób Naczyniowych Polskiego Towarzystwa Neurologicznego  ⁴⁴ .

Leczenie nadciśnienia tętniczego w prewencji wtórnej udaru mózgu

U 3-10% chorych w ciągu 30 dni dochodzi do nawrotu udaru, a w ciągu 5 lat nawet 25-40% chorych po pierwszym udarze mózgu będzie miało kolejny  ⁴⁷ . Po udarze niedokrwiennym 5% nawrotowych udarów stanowią udary krwotoczne, natomiast po udarze krwotocznym aż 42% nawrotowych udarów to udary niedokrwienne  ^{48, 49} .

Jednym z istotnych elementów profilaktyki wtórnej po udarze niedokrwiennym jest leczenie hipotensyjne  ^{44, 45, 46} .

Nadciśnienie jest nie tylko czynnikiem ryzyka udaru pierwotnego, ale i udarów nawrotowych  ⁵⁰ . Zalecenia dotyczące kontroli ciśnienia krwi w profilaktyce wtórnej udaru opierają się w głównej mierze na badaniach dotyczących ogólnie profilaktyki udaru, do których włączano zarówno chorych, którzy nie mieli udaru (patrz: profilaktyka pierwotna), ale często też chorych już po przebytym udarze (np. badanie HOPE)  ⁵¹ .

Mało jest natomiast badań oceniających prospektywnie kontrolowanie ciśnienia ściśle w prewencji wtórnej udaru mózgu, a przeprowadzone dotychczas badania nie dostarczają jednoznacznych wniosków. Badania te różniły się metodologią i zastosowanymi lekami. Dlatego wybór leku i moment jego włączenia pozostają kontrowersyjne.

W badaniu PATS (Post-Stroke Antihypertensive Treatment Study), do którego włączono 5665 chorych po udarze niedokrwiennym lub epizodzie TIA, redukcja ciśnienia o 5/2 mm Hg przy pomocy indapamidu zmniejszała częstość występowania zakończonego zgonem lub niezakończonego zgonem udaru mózgu o 29%  ⁵² .

W badaniu PROGRESS (The Perindopril pROtection aGainst REcurrent Stroke Study) 6105 chorym po udarze mózgu lub TIA podawano peryndopryl (4 mg/dobę) w monoterapii, peryndopryl (ACE-I, 4 mg/dobę) z indapamidem (diuretyk, 2,5 mg/dobę) lub placebo. Po średnio 3,9-rocznej obserwacji stwierdzono spadek względnego ryzyka wystąpienia udaru mózgu o 28%, jednak skuteczność istotną statystycznie wykazano dla grupy przyjmującej łącznie oba leki  ⁵³ .

Podobne dane prezentują autorzy badania MOSES (Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention). Włączono do niego 1405 chorych po udarze mózgu z towarzyszącym nadciśnieniem, u których stosowano antagonistę receptora AT1 (eprosartan) lub CCB (nitrendypinę). Efekt hipotensyjny był podobny dla obu leków. Wykazano jednak, że leczenie eprosartanem było skuteczniejsze i wiązało się ze zmniejszeniem ryzyka udaru o 25% w porównaniu z nitrendypiną (236 zdarzeń, częstość zdarzeń 0,75, 95% PU 0,58-0,97). Pobudzanie receptorów AT2 przyniosło prawdopodobnie poza efektem hipotensyjnym inne korzystne efekty. Trzeba jednak podkreślić, że w tym badaniu monoterapię otrzymywało jedynie 33-34% chorych (nitrendypina lub eprosartan), natomiast u pozostałych stosowana była terapia łączona z innymi lekami hipotensyjnymi  ⁵⁴ .

Badanie VALUE (Valsartan Antihypertensive Long--Term Use Evaluation) z walsartanem nie potwierdziło natomiast przewagi sartanów nad CCB w zapobieganiu udarom mózgu. W badaniu tym amlodypina okazała się skuteczniejsza w zmniejszaniu ciśnienia, zwłaszcza we wczesnym okresie jej stosowania (spadek BP o 4,0/2,1 mm Hg i 1,5/1,3 mm Hg odpowiednio po miesiącu i roku jej stosowania)  ⁵⁵ .

Podobne wyniki uzyskano w badaniu PRoFESS (Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes), do którego włączono 20 332 chorych po przebytym w ciągu ostatnich 90 dni udarze mózgu. Przydzielono ich losowo do grupy otrzymującej ACE-I (telmisartan 80 mg/dobę) (n=10146) lub placebo (n=10186), które dodane były do standardowej terapii przeciwnadciśnieniowej. W 2,5-rocznej obserwacji telmisartan nie zmniejszał ryzyka nawrotu udaru (HR 0,95, 95% PU 0,86-1,04)  ⁵⁶ .

Mimo że najwięcej danych dotyczących skuteczności w obniżaniu ciśnienia w profilaktyce wtórnej udarów mózgu zgromadzono dla ACE-I, sartanów i tiazydów, to nadal trudno ustalić optymalny sposób leczenia nadciśnienia, a dobór leków powinien być indywidualny, uwzględniający choroby współistniejące i przeciwwskazania u poszczególnych chorych  ^{44, 57} .

Dużo kontrowersji budzi obniżanie ciśnienia u chorych po udarze mózgu ze współistniejącym zwężeniem tętnic szyjnych ≥70%, gdy światło rezydualne naczynia wynosi ≤2 mm. U tych chorych przy braku dobrze rozwiniętego krążenia obocznego lub wariantu anatomicznego pod postacią niekompletnego koła Willisa niskie ciśnienie perfuzyjne krwi może prowadzić do niedokrwienia, zwłaszcza obszarów z pogranicza unaczynienia (tzw. ostatniej łąki). Szczególnie podatni na to powikłanie są chorzy z niedrożną kontralateralną tętnicą szyjną lub tętnicą podstawną. U tych chorych nie powinno się zbyt gwałtownie i zbyt intensywnie obniżać ciśnienia  ^{58, 59} .

Podobnie u osób starszych gwałtowne i intensywne obniżanie ciśnienia nie przynosi istotnych korzyści. W opublikowanej w 2010 r. metaanalizie badań dotyczących leczenia nadciśnienia u chorych w wieku >80 lat większą redukcję śmiertelności obserwowano w grupie otrzymującej mniej intensywne leczenie  ⁶⁰ .

Obecnie celem w profilaktyce wtórnej udaru mózgu powinny być wartości <120/80 mm Hg, natomiast wymierne korzyści kliniczne chorzy odnoszą już przy obniżeniu ciśnienia o 10/5 mm Hg. Należy zapewnić stabilne, prawidłowe wartości ciśnienia i unikać jego gwałtownych wahań  ⁴⁴ .

Podsumowanie

Nadciśnienie tętnicze jest nie tylko istotnym czynnikiem ryzyka pierwszego udaru, ale także zwiększa ryzyko kolejnych udarów i śmiertelności w tej grupie chorych. Uzasadnione jest zatem stosowanie leków hipotensyjnych zarówno w profilaktyce pierwotnej, jak i wtórnej udaru mózgu. Leki hipotensyjne powinny być dobierane indywidualnie w zależności od współistniejących chorób i przeciwwskazań do ich zastosowania u poszczególnych chorych. Potrzebne są więc dalsze badania, które określą optymalny sposób kontroli ciś-nienia (także rodzaj leków) w ostrej fazie udaru niedokrwiennego mózgu.