Niesteroidowe leki przeciwzapalne a przewód pokarmowy

Kwas acetylosalicylowy i inhibitory COX-2 zmniejszają ryzyko rozwoju gruczolaków jelita grubego; skuteczne wydaje się stosowanie kwasu acetylosalicylowego w większych dawkach i dłuższe leczenie. Przed zastosowaniem tych leków konieczna jest zatem identyfikacja chorych z wysokim ryzykiem wystąpienia raka jelita grubego, jeśli w przeszłości u pacjenta lub członków jego rodziny stwierdzono gruczolaka ze skłonnością do zezłośliwienia, oraz ocena ryzyka dotyczącego powikłań ze strony układu krążenia i przewodu pokarmowego. Wstęp Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) to jedne z najczęściej stosowanych leków. W Stanach Zjednoczonych wydaje się na nie rocznie około 100 mln recept, na całym świecie jest zażywanych około 50 mld tabletek kwasu acetylosalicylowego rocznie. Według danych statystycznych US Centers for Disease Control and Prevention do 2030 r. u blisko 67 mln dorosłych (25% przewidywanej całkowitej dorosłej populacji) rozpoznane zostanie zapalenie stawów (v. 46 mln dorosłych w latach 2003-2005). Niewątpliwie częstość stosowania NLPZ znacznie wzrośnie, dlatego niezmiernie ważne jest, aby odpowiednio ocenić ryzyko związane z przyjmowaniem tych leków. Do NLPZ należą niewybiórcze, klasyczne NLPZ oraz wybiórcze inhibitory cyklooksygenazy 2 (COX-2). Przy tak powszechnym stosowaniu tych leków nawet niewielkie ryzyko związane z ich przyjmowaniem przekłada się na znamienną chorobowość i umieralność. Najczęstsze powikłania po stosowaniu NLPZ dotyczą przewodu pokarmowego i są one zwykle związane z uszkodzeniami jego górnego i dolnego odcinka. Najczęstszym działaniem niepożądanym jest dyspepsja, a do poważnych powikłań należą owrzodzenia i krwawienie z przewodu pokarmowego, błoniaste pierścienie, zwężenia oraz zapalenie jelita grubego. W jednym z badań wykazano wzrost bezwzględnego odsetka zgonów o 5,5 na 100 tys. osobolat (95% CI, 5,4-5,6) po wystąpieniu powikłania ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego (do porównania zastosowano współczynnik gęstości zachorowań). Mimo dostępności leków działających ochronnie umieralność i chorobowość związane z uszkodzeniami w przewodzie pokarmowym wciąż utrzymują się na wysokim poziomie; roczne koszty leczenia powikłań wrzodowych wywołanych przez NLPZ szacuje się na miliardy dolarów. Czynniki ryzyka Do częstych skutków niepożądanych stosowania NLPZ należą uszkodzenia ciągłości błony śluzowej, nadżerki błony śluzowej żołądka, wrzody żołądka oraz ich powikłania (krwawienie, perfora-cja lub niedrożność). Co najmniej 10-20% chorych przyjmujących NLPZ ma objawy niestrawności. Ich obecność nie jest jednak czynnikiem predykcyjnym wystąpienia choroby wrzodowej czy jej powikłań i u niemal 40% chorych z potwierdzonymi endoskopowo nadżerkami błony śluzowej żołądka nie występują objawy kliniczne. Wśród pacjentów przyjmujących NLPZ u połowy występują nadżerki błony śluzowej żołądka, a u 15-30% w badaniu endoskopowym stwierdza się wrzody; jednak klinicznie znamienne powikłania dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego występują tylko u 3-4,5%, a ciężkie u 1,5% pacjentów. W wielu badaniach dotyczących zagrożeń związanych ze stosowaniem NLPZ jako zastępczy marker uszkodzeń wywołanych NLPZ wykorzystuje się obecność potwierdzonych endoskopowo owrzodzeń oraz objawów, takich jak niestrawność, będących wskazaniem do badania endoskopowego; jednak oparcie oceny na objawach subiektywnych często prowadzi do jej zafałszowania. Głównymi rozpoznaniami pozwalającymi określić faktyczną częstość występowania zdarzeń niepożądanych jest potwierdzone owrzodzenie i jego powikłania (krwawienie, perforacja i niedrożność). Na podstawie danych Arthritis, Rheumatism, and Aging Medicinal Information System (ARAMIS) u 13 na 1000 chorych przez rok przyjmujących NLPZ występują ciężkie powikłania w przewodzie pokarmowym; dalsza analiza wykazuje, że w tej grupie w porównaniu z grupą kontrolną umieralność związana z wywołanymi przez NLPZ powikłaniami dotyczącymi przewodu pokarmowego wynosi 0,22% rocznie, z rocznym ryzykiem względnym (RR) 4,21. Silverstein i wsp. wykazali, że u stosujących klasyczne NLPZ powikłania wrzodów (krwawienie, perforacja, niedrożność) i owrzodzenia objawowe wystąpiły odpowiednio u 1,45% i 3,54% badanych rocznie. Podobnie, porównując rofekoksyb z naproksenem, Bombardier i wsp. wykazali, że odsetki poważnych powikłań ze strony przewodu pokarmowego i wszystkich zdarzeń związanych z przewodem pokarmowym wynosiły odpowiednio, 1,4 i 4,5 na 100 pacjentolat. Identyfikacja czynników ryzyka Oprócz dziedzicznego ryzyka powikłań ze strony przewodu pokarmowego u wielu chorych występuje ryzyko dodatkowe. Istnieje wiele czynników umożliwiających identyfikację takich pacjentów. W badaniu Ulcer Complication Outcomes Safety Assessment (MUCOSA), poświęconym skuteczności mizoprostolu, zidentyfikowano następujące czynniki ryzyka wystąpienia ciężkiego zdarzenia niepożądanego dotyczącego przewodu pokarmowego: zaawansowany wiek, wrzód żołądka lub krwawienie z wrzodu w wywiadzie oraz choroba układu krążenia; obecność wszystkich czterech czynników wiązała się z 9% ryzykiem wystąpienia ciężkiego powikłania w ciągu 6miesięcy. Zaawansowany wiek, dawka i czas trwania leczenia, jednoczesne stosowanie glikokortykosteroidów i leków przeciwzakrzepowych oraz powikłania związane z przewodem pokarmowym w wywiadzie zwiększają ryzyko uszkodzenia jelita w wyniku stosowania NLPZ. American College of Gastroenterology proponuje podział ryzyka na trzy kategorie: wysokie (choroba wrzodowa z powikłaniami w wywiadzie lub >2 czynniki ryzyka), umiarkowane (1-2 czynniki ryzyka, takie jak wiek >65. r.ż., stosowanie leku z dużych dawkach, wrzód żołądka bez powikłań w wywiadzie oraz jednoczesne przyjmowanie kwasu acetylosalicylowego, steroidów lub leków przeciwzakrzepowych) lub niskie (bez możliwych do identyfikacji czynników).