Streszczenie
Od chwili ich wprowadzenia ponad 30 lat temu do praktyki klinicznej bisfosfoniany są coraz częściej stosowane w wielu różnych chorobach układu ruchu. Leki te wykorzystuje się obecnie w leczeniu tak różnorodnych chorób, jak wrodzone wady układu kostnego u dzieci, osteoporoza pomenopauzalna i indukowana glikokortykosteroidami (glucocorticoid-induced osteoporosis) oraz przerzuty nowotworowe do kości. Bisfosfoniany mogą przynieść istotną poprawę kliniczną w chorobach, u podstaw których leży zaburzenie równowagi między zależnymod osteoblastów kościotworzeniem a osteoklastyczną resorpcją kości. Wykryty ostatnio związek między leczeniem bisfosfonianami a stanami patologicznymi, w tym niskim obrotem kostnym z towarzyszącymi złamaniami patologicznymi, martwicą żuchwy (osteonecrosis of the jaw), a zwiększoną częstością migotania przedsionków doprowadził do ściślejszej kontroli nad szeroko obecnie stosowanymi bisfosfonianami. Posługując się słowami kluczowymi bisphosphonate i clinical practice, dokonaliśmy przeglądu piśmiennictwa w PubMed za okres od 1 stycznia 1998 r. do 1 maja 2008 r. Artykuły nieodnalezione podczas pierwszego przeszukiwania zgromadziliśmy na podstawie piśmiennictwa podanego w przeglądanych pracach. Poniżej przedstawiamy dane dotyczące rozwoju wiedzy na temat bisfosfonianów jako leków i mechanizmów ich działania oraz omawiamy znaczenie bisfosfonianów we współczesnej praktyce klinicznej. Ponadto poruszamy niektóre niepokojące klinicystów kwestie i zwracamy uwagę na pewne nadal aktualne problemy związane ze stosowaniem bisfosfonianów. Budowa chemiczna jako podstawa aktywności klinicznej
Strukturalnie bisfosfoniany są stabilnymi chemicznie pochodnymi nieorganicznych pirofosforanów, związków występujących w warunkach naturalnych, w których dwie grupy fosforanowe połączone są wiązaniem estrowym. W organizmie człowieka nieorganiczne pirofosforany są uwalniane jako półprodukty licznych reakcji syntetycznych, dlatego łatwo je wykryć w wielu tkankach, np. we krwi; występują też w moczu. Pionierskie badania przeprowadzone w latach 60. ubiegłego wieku wykazały, że pirofosforany mają zdolność hamowania wapnienia przez wiązanie się z kryształami hydroksyapatytów, co doprowadziło do hipotezy, że regulacja stężenia pirofosforanów może stanowić mechanizm regulacji mineralizacji kości. Bisfosfoniany, podobnie jak ich naturalne analogi pirofosforany, mają bardzo duże powinowactwo do składników mineralnych kości, ponieważ wiążą się z kryształami hydroksyapatytów. W związku z tym retencja bisfosfonianów w układzie kostnym zależy od dostępności miejsc wiązania na hydroksyapatytach. Bisfosfoniany są preferencyjnie wbudowywane w miejsca aktywnej przebudowy kostnej, które w stanach wzmożonego obrotu kostnego pojawiają się powszechnie. Bisfosfoniany, które nie uległy retencji w układzie kostnym, są szybko usuwane z krążenia przez nerki. Oprócz hamowania uwapnienia bisfosfoniany hamują też rozpad hydroksyapatytów, przez co skutecznie powstrzymują resorpcję tkanki kostnej. Ta podstawowa właściwość bisfosfonianów doprowadziła do ich wykorzystania klinicznego. Ostatnio pojawiły się sugestie, że bisfosfoniany ograniczają również apoptozę osteoblastów i osteocytów. Znaczenie tego działania dla aktywności bisfosfonianów nie zostało jeszcze wyjaśnione. Modyfikacja budowy chemicznej bisfosfonianów zwiększyła różnice między stężeniami koniecznymi do uzyskania działania antyresorpcyjnego a stężeniami hamującymi mineralizację macierzy kostnej, sprawiając, że stężenia stosowanych obecnie bisfosfonianów w krążeniu hamują jedynie resorpcję tkanki kostnej. Jak pokazano na rycinie, struktura rdzenia bisfosfonianów różni się w niewielkim tylko stopniu od pirofosforanów. Różnica polega na tym, że bisfosfoniany zawierają położony centralnie atom węgla niepodlegający hydrolizie. Grupy fosforanowe otaczające centralny atom węgla są zachowane. Jak to przedstawiono szczegółowo na rycinie, inaczej niż w cząsteczce pirofosforanu, niemal wszystkie ze stosowanych obecnie w praktyce klinicznej bisfosfonianów mają również grupę hydroksylową związaną z centralnym atomem węgla (w pozycji określanej jako R1). Leżące po obu stronach grupy fosforanowe zapewniają bisfosfonianom silne powinowactwo do kryształów hydroksyapatytu w tkance kostnej (i występują również w pirofosforanie), podczas gdy grupa hydroksylowa dodatkowo zwiększa zdolność bisfosfonianów do wiązania jonów wapnia. Wspólnie grupy fosforanowe i hydroksylowa pozwalają na trzeciorzędowe, a nie tylko binarne oddziaływania między cząsteczką bisfosfonianu a macierzą kostną, gwarantując bisfosfonianom ich wyjątkową swoistość wobec tkanki kostnej. Grupy fosforanowe i hydroksylowa mają zasadnicze znaczenie dla powinowactwa bisfosfonianów do macierzy kostnej, ale głównym czynnikiem determinującym zdolność bisfosfonianów do hamowania resorpcji kostnej jest ugrupowanie w pozycji R2 związane z centralnym atomem węgla. Obecność azotu lub grup aminowych powoduje, że właściwości antyresorpcyjne nowszych bisfosfonianów są od 10 do 10 tys. razy większe niż wcześniejszych leków z tej grupy niezawierających azotu, jak etydronian. Ostatnie badania (opisane poniżej) przybliżają mechanizmy molekularne, w jakich bisfosfoniany azotowe hamują aktywność osteoklastów. Najważniejszą właściwością farmakologiczną wszystkich bisfosfonianów jest ich wyjątkowe w porównaniu z innymi tkankami powinowactwo do tkanki kostnej i w konsekwencji odkładanie się w tej tkance. Tak silne powinowactwo do substancji mineralnej kości pozwala na uzyskanie wysokiego miejscowego stężenia bisfosfonianów w całym układzie kostnym. Z tego powodu terapia bisfosfonianami stała się główną metodą leczenia chorób układu kostnego charakteryzujących się nadmierną lub niezbalansowaną przebudową kostną, podczas której aktywność osteoklastów i osteoblastów nie jest ściśle sprzężona, prowadząc do nadmiernej resorpcji tkanki kostnej przez osteoklasty.
Dodaj do ulubionych