Bezpieczeństwo stosowania parathormonu w leczeniu osteoporozy

Wstęp
Rekombinowany ludzki (1-34) parathormon (teryparatyd) został zaaprobowany do leczenia osteoporozy u kobiet po menopauzie i mężczyzn z wysokim ryzykiem złamań 22 listopada 2002 r. Jest pierwszym lekiem anabolicznym zarejestrowanym przez FDA do stosowania z tych wskazań, a niedługo zostanie zarejestrowany do leczenia osteoporozy posteroidowej. Parathormon (PTH 1-84) został zarejestrowany również w Europie do leczenia osteoporozy. Od momentu rejestracji teryparatydu terapii poddano już ponad 600 tys. pacjentów i opublikowano kilka dużych prac przeglądowych dotyczących jego zastosowania oraz znaczenia w zmniejszeniu ryzyka złamań i bólu kręgosłupa u chorych z wysokim ryzykiem złamań kręgów. Teryparatyd, działając zarówno w komórkowych, jak i biochemicznych mechanizmach, zwiększa gęstość mineralną kości ocenianą metodą dwuwiązkowej absorpcjometrii rentgenowskiej lub ilościowej tomografii komputerowej (qCT), zwiększa rozmiary kości i wpływa korzystnie na jej mikroarchitekturę. Stosowanie teryparatydu jest więc nowatorską metodą leczenia osteoporozy i powinno być rozważane jako terapia pierwszego rzutu u chorych z dużym ryzykiem złamań lub u pacjentów, u których dotychczas stosowane leki nie przyniosły zadowalającego efektu.
 Tak jak w przypadku każdego leku, który ma być zastosowany w dużej populacji pacjentów, priorytetem jest bezpieczeństwo terapii. W artykule przedstawiono dane, które mają pomóc lekarzom w stosowaniu PTH w leczeniu osteoporozy. Omówiono przede wszystkim następujące zagadnienia:
• Hiperkalcemia – czy i kiedy monitorować?
• Hiperkalciuria – czy i kiedy monitorować?
• Hiperurykemia – czy i kiedy monitorować?
• Mięsaki kości – analiza problemu. Hiperkalcemia
Parathormon wywołuje hiperkalcemię. Podstawowym mechanizmem jego działania jest zwiększenie obrotu kostnego, co może zmobilizować szkieletowe zasoby wapnia i pobudzić wytwarzanie 1,25-dihydroksywitaminy D w nerkach. To z kolei zwiększa wchłanianie wapnia w jelitach i jego cewkową reabsorpcję w nerkach (zmniejsza kalciurię). Rozwój hiperkalcemii pod wpływem parathormonu obserwowano u chorych z przewlekle zwiększonym stężeniem tego hormonu, szczególnie w przebiegu pierwotnej nadczynności przytarczyc. Może dojść do niego także u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek i po transplantacji nerki. Zastosowanie parathormonu w leczeniu osteoporozy prowadzi do gwałtownego, ale szybko przemijającego wzrostu stężenia tego hormonu we krwi; stężenie PTH normalizuje się już cztery godziny po wstrzyknięciu. Jakie jest znaczenie kliniczne tak krótkotrwałego działania dużej dawki parathormonu? W badaniu klinicznym, które stało się podstawą do rejestracji teryparatydu w Stanach Zjednoczonych, hiperkalcemię (stężenie wapnia całkowitego w surowicy powyżej górnej granicy normy ustalonej na 10,6 mg/dl) obserwowano między 4. a 6. godziną po iniekcji u 11% pacjentów otrzymujących 20 µg/24h leku, natomiast dłużej występującą hiperkalcemię stwierdzano jedynie u 3% z tej grupy. Po zredukowaniu dawki wapnia do 500 mg/24h u wszystkich osób z tendencją do przedłużającej się hiperkalcemii osiągnięto normokalcemię. U prawie wszystkich pacjentów stężenie wapnia w surowicy wracało do wartości prawidłowych przed podaniem kolejnej
dawki teryparatydu, a tylko u jednego z 541 leczonych konieczne było odstawienie leku ze względu na przetrwałą hiperkalcemię. Tak więc podczas leczenia teryparatydemu pacjentów stosujących suplementację wapnia w dawce 1000mg/24h istotna klinicznie hiperkalcemia występuje rzadko i FDA nie zaleca monitorowania stężenia wapnia w surowicy. Przedstawmy kilka praktycznych sugestii lekarzy, którzy mają duże doświadczenie w stosowaniu tego leku:
• Unikaj stosowania teryparatydu u pacjentów z pierwotną nadczynnością przytarczyc lub hiperkalcemią o niewyjaśnionej etiologii (zalecenie to znajduje się także w drukach informacyjnych)
• Ogranicz podaż wapnia do 1500 mg/24h (łącznie pochodzącego z diety i preparatów wapniowych), a witaminy D3 do 800 j.m. (chyba że wstępnie zmierzyłeś i monitorujesz stężenie witaminy D3 w surowicy: w przypadku jej niedoborów aby osiągnąć stężenie 25-hydroksywitaminy D w surowicy ≥30, konieczne jest stosowanie większych dawek).
• Stężenie wapnia w surowicy należy oznaczyć co najmniej raz w pierwszym miesiącu stosowania leku. Zalecenie to jest oparte na doświadczeniu lekarzy, którzy często stosują teryparatyd. Pacjenci w praktyce nie są tak ściśle kontrolowani jak grupa w badaniu klinicznym, a czasem mogą nie mieć objawów istotnej klinicznie hiperkalcemii, dlatego lekarz nie powinien jej przeoczyć. Problemy z utrzymaniem normokalcemii mogą wynikać ze zmienności spożycia wapnia lub ograniczonej zdolności do zwiększenia jego wydalania z moczem, nawet przy umiarkowanym upośledzeniu czynności nerek.Krew do oznaczenia stężenia wapnia powinno się pobierać po co najmniej 16 godzinach od wstrzyknięcia teryparatydu. Ja zalecam pacjentom wstrzyknięcie leku między godziną 20.00 a 21.00, badanie wapnia można więc wykonać następnego popołudnia.
 Z grupy ponad 1000 pacjentów, których leczyłem teryparatydem, hiperkalcemię >11mg/dl obserwowałem u ok. 5%, a>12mg/dl tylko u 5 chorych (zakres: 12-14,1 mg/dl). Hiperkalcemia może wystąpić na skutek większego niż zalecane spożycia wapnia. W związku z tym wskazane jest co najmniej jedno oznaczenie stężenia wapnia w pierwszym miesiącu terapii. Jeśli hiperkalcemia nie pojawi się na początku leczenia, nie rozwinie się raczej w jego dalszym przebiegu.
 Oto kilka praktycznych zaleceń dotyczących postępowania w przypadku rozwoju hiperkalcemii:
1) powtórz pomiar stężenia wapnia po 1-2 dniach,
2) jeśli zwiększone stężenie wapnia w surowicy się utrzymuje, sprawdź, czy jego podaż nie przekracza 1500 mg/24h i czy nie przeoczono innych przyczyn hiperkalcemii,
3) jeśli hiperkalcemia nadal się utrzymuje, zmniejsz podaż wapnia lub odstaw leczenie teryparatydem i oznacz stężenie wapnia po 7-10 dniach; jeśli jest prawidłowe, powróć do poprzedniego leczenia i powtórz badanie po 5-7 dniach,
4) jeśli hiperkalcemia nawróciła, rozważ zmniejszenie dawki wapnia do 500 mg/24h lub stosuj wstrzyknięcia teryparatydu co 2. dzień. Nie ma jednak klinicznych dowodów, że takie przerywane stosowanie parathormonu czy mniejszych niż w badaniu rejestracyjnym dawek wapnia chroni przed złamaniami.