Nadciśnienie tętnicze a migotanie przedsionków

Wprowadzenie
Migotanie przedsionków to najczęstsza postać utrwalonej arytmii w Stanach Zjednoczonych. Szacuje się, że w 2002 r. zapadło na nią 2,3 mln mieszkańców tego kraju. Zapadalność zwiększa się z wiekiem, od 40. r.ż. arytmia ta występuje u 1 na 4 osoby. Do głównych czynników ryzyka zalicza się: nadciśnienie tętnicze, cukrzycę, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca oraz wady zastawkowe. Ocenia się, że do roku 2050 migotanie przedsionków zostanie rozpoznane u ponad 10 mln Amerykanów. Każdego roku jest przyczyną około 400 tys. hospitalizacji w Stanach Zjednoczonych. W skali populacyjnej najważniejszą przyczyną prowadzącą do rozwoju przewlekłego migotania jest niekontrolowane nadciśnienie tętnicze. Szacuje się, że osoby chore na nadciśnienie tętnicze są obciążone o 42% większym ryzykiem rozwoju tej arytmii. Około 60% chorych z migotaniem przedsionków ma nadciśnienie tętnicze.
 W artykule omówiono rolę nadciśnienia tętniczego w patogenezie migotania przedsionków, znaczenie układu renina–angiotensyna oraz wyniki badań klinicznych wskazujących na ochronne działanie leków hamujących jego aktywność w zapobieganiu tej arytmii. Nadciśnienie tętnicze a patogeneza migotania przedsionków
Mechanizm prowadzący do wyzwolenia migotania jest złożony. Kiedy fizjologiczne bodźce (np.wzmożona aktywność układu autonomicznego) oddziałują na swoiste ogniska w przedsionkach, dochodzi w nich do wygenerowania późnych depolaryzacji. Jeśli czas refrakcji przedsionków jest skrócony lub prędkość przewodzenia fal depolaryzacji w ich obrębie zmniejszona, wyzwalane przez późne depolaryzacje fale mikroreentry mogą zainicjować migotanie przedsionków. Chociaż późne depolaryzacje stanowią najczęstsze zjawisko inicjujące napad migotania przedsionków, w badaniu, w którym stosowano kardiowertery-defibrylatory w grupie 98 chorych, u których wystąpiło 612 epizodów migotania, wykazano znaczną międzyosobniczą oraz indywidualną zmienność rodzaju zaburzeń poprzedzających epizod spontanicznego napadu migotania przedsionków. Powszechne były bradykardia i nagły początek arytmii. Zwykle u jednego pacjenta przed migotaniem przedsionków występowały dwa rodzaje przyczyn.
 Mimo że większość epizodów migotania przedsionków trwa krótko, przebiega bezobjawowo i ustępuje samoistnie, jeśli napotyka odpowiednie podłoże arytmogenne, może przekształcić się w utrwaloną postać arytmii. W przypadku nadciśnienia tętniczego stale utrzymujące się podwyższone wartości ciśnienia prowadzą do upośledzenia relaksacji lewej komory, a w konsekwencji do wzrostu ciśnienia w lewym przedsionku. Rozciągnięcie błony komórkowej kardiomiocytu może spowodować jej depolaryzację w ciągu kilku milisekund, dając początek późnym depolaryzacjom. W ich powstawaniu uczestniczy dokomórkowy napływ kationów przez kanały aktywowane naprężeniem mechanicznym. W chwili gdy późne depolaryzacje osiągają odpowiednią wartość progową, wyzwolone zostaje pobudzenie przedwczesne. Następuje aktywacja programu transkrypcji genów oraz mechanizmów neurohormonalnych, co prowadzi do przerostu miocytów, włóknienia i apoptozy. Ponadto naprężenie i zmiany neurohormonalne modyfikują aktywność kanałów jonowych, powodując obniżenie potencjału spoczynkowego, zmniejszenie amplitudy potencjału czynnościowego i pojawienie się późnych depolaryzacji. U owiec przewlekłe podwyższone ciśnienie tętnicze doprowadziło do powszechnego występowania zaburzeń przewodnictwa, skrócenia długości fal propagacji pobudzeń w przedsionku oraz wzrostu częstości występowania migotania przedsionków. Ostatecznie dochodzi do powiększenia się przedsionka, a z chwilą osiągnięcia pewnej masy krytycznej staje się on idealnym czynnikiem podtrzymującym i utrwalającym migotanie.
 Podczas migotania przedsionków miocyty i fibroblasty, wchodząc z krótkotrwałe i przypadkowe interakcje, umożliwiają powstawanie licznych krótkich fal reentry. Czas trwania potencjału czynnościowego skraca się, podobnie jak okres refrakcji, zanika też adaptacja okresu refrakcji do częstotliwości rytmu serca. Zwiększa się dyspersja efektywnego czasu refrakcji przedsionków i niejednorodność zaburzeń przewodnictwa. Wspomniane zmiany elektryczne powstają już po kilku dniach trwania arytmii i mogą być odwracalne. Jednak w tym samym czasie pojawiają się też zmiany w strukturze komórek. Dochodzi do powiększenia jąder komórkowych i dyspersji chromatyny, proliferacji i zwiększenia objętości mitochondriów oraz przerwania siateczki sarkoplazmatycznej. Obserwuje się miolizę i dezorganizację struktury wiązek mięśniowych. Zachodzą również istotne zmiany w rezerwie metabolicznej komórek oraz mutacje somatyczne. Ostatecznie występuje apoptoza, włóknienie śródmiąższowe, a przedsionek powiększa się jeszcze bardziej. W miarę jak napady migotania powtarzają się coraz częściej, kolejne epizody arytmii utrzymują się dłużej, są stabilniejsze i łatwiej ulegają wzbudzeniu. Ponadto im dłużej utrzymuje się migotanie przedsionków, tym większe jest prawdopodobieństwo ostatecznego utrwalenia się tej arytmii.
 Prowadzone są badania, które mają pomóc w zrozumieniu mechanizmu postępującej przebudowy przedsionka i rozwoju migotania w przebiegu nadciśnienia tętniczego. W długofalowym badaniu porównującym grupę pacjentów z nadciśnieniem i migotaniem przedsionków, chorych z ciężkim nadciśnieniem, łagodnym nadciśnieniem oraz osób bez nadciśnienia, stanowiących grupę kontrolną, w pierwszej z tych grup stwierdzono zwiększoną objętość lewego przedsionka i znamienne upośledzenie jego podatności podczas napełniania. W innym długookresowym badaniu z 6-10-letnią obserwacją pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i napadowym migotaniem przedsionków wykazano, że zmniejszona frakcja skracania lewego przedsionka oraz zwiększona prędkość przepływu wstecznego w żyłach płucnych są czynnikami prognostycznymi utrwalenia sięmigotania. Nie umiemy wciąż jednak precyzyjne określićmomentu, w którym migotanie przedsionków przechodzi w formę utrwaloną.
 
Układ renina–angiotensyna a migotanie przedsionków
Wykazano, że zwiększone rozciągnięcie ściany imigotanie przedsionków powodują nawet trzykrotny wzrost ekspresji tkankowego enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) w przedsionkach, a tym samym zwiększenie wytwarzania angiotensyny II. Wiąże się ona z białkami G aktywującymi kinazy mitogenozależne Erk1/Erk2. Kinazy te stymulują białka transkrypcyjne pobudzające mechanizmy genetyczne wytwarzania białek uczestniczących w proliferacji i różnicowaniu komórek. Prowadzi to w ostateczności do przerostu miocytów, włóknienia oraz apoptozy. Angiotensyna II stymuluje ponadto migrację granulocytów obojętnochłonnych i monocytów do tkanek, obkurcza naczynia i zwiększa reaktywność płytek krwi. Także aldosteron, wpływając na kinazy aktywowane przez mitogeny 1 i 2 oraz szlak sygnałowy Ki-Ras, pobudza fibroblasty, co dodatkowo sprzyja włóknieniu. Zwiększa się również aktywność metaloproteinaz macierzy. Angiotensyna II wpływa też na właściwości elektrofizjologiczne komórek, oddziałując w szczególności na prąd wapniowy i potasowy.
 Rolę układu renina–angiotensyna wyjaśniły badania doświadczalne nad przebudową przedsionków z wykorzystaniem inhibitorów ACE i sartanów. U psów z migotaniem przedsionków angiotensyna II skracała efektywny okres refrakcji przedsionków i wydłużała czas powrotu po stymulacji wysokiej częstotliwości trwającej tylko 180 mi . W badaniu tym stosowanie kandesartanu lub kaptoprylu zapobiegało wydłużaniu się efektywnego okresu refrakcji przedsionków. Co więcej, leki te, w odróżnieniu od placebo, sprawiły, że zachowana została fizjologiczna adaptacja wspomnianego czasu refrakcji do częstotliwości rytmu serca. W badaniu na podobnym modelu zwierzęcym, jednak z dłuższym okresem obserwacji, leczenie kandesartanem przez 4 tygodnie zmniejszyło włóknienie i pozwoliło zachować niezmienioną prędkość przewodzenia w przedsionkach. W próbie tej nie stwierdzono jednak skrócenia efektywnego okresu refrakcji przedsionków. W badaniu oceniającym komórkowe wykorzystanie energii na modelu niewydolności serca u psów, wywołanej stymulacją o dużej częstotliwości, stosowanie omapatrylatu pozwoliło utrzymać na niezmienionym poziomie stężenie trifosforanu adenozyny w mięśniu sercowym oraz aktywność kinazy adenylowej i kreatynowej. Taki wpływ na stan bioenergetyczny miocytów wiązał się jednocześnie z zachowaniem integralności strukturalnej przedsionków. Badanie przeprowadzone stosunkowo niedawno wykazało, że u psów z migotaniem przedsionków indukowanym szybką stymulacją podawanie cilazaprylu oraz walsartanu prowadzi do istotnego zmniejszenia objętości przedsionka, zmniejszenia nasilenia miolizy oraz łatwości indukcji i skrócenia czasu trwania
migotania.