Powody i strategie wczesnego rozpoznawania i leczenia cukrzycowej choroby nerek

W Stanach Zjednoczonych stopniowo zwiększa się częstość występowania zarówno cukrzycy,jak i przewlekłej choroby nerek. Według obecnych oszacowań na cukrzycę choruje 7% populacji (ok.21mln osób), a przewlekła choroba nerek występuje u 13% populacji (ok. 26 mln osób). Można przyjąć, że histologiczne cechy nefropatii cukrzycowej, takie jak pogrubienie błony podstawnej kłębuszków nerkowych i wzrost ich tkanki łącznej, występują u wszystkich chorych na cukrzycę. Cukrzycowa choroba nerek, za którą uznaje się zwiększenie wskaźnika wydzielania albumin u osoby chorej na cukrzycę, występuje u 20-40% chorych na cukrzycę i jest główną przyczyną schyłkowej niewydolności nerek w Stanach Zjednoczonych. Zwiększona częstość występowania przewlekłej choroby nerek wiąże się bez wątpienia ze wzrostem liczby zachorowań na cukrzycową chorobę nerek i cukrzycę, czego przyczyną jest z kolei coraz częstsze występowanie otyłości.
 Częstość występowania cukrzycowej choroby nerek i cukrzycy rośnie, coraz powszechniej choroby te uznawane są za epidemię. Z tego względu American Diabetes Association (ADA) iNational Kidney Foundation (NKF) zalecają rokroczne wykonywanie u chorych na cukrzycę badań przesiewowych w kierunku cukrzycowej choroby nerek, polegających na oznaczaniu stężeń kreatyniny i albumin w surowicy. Mimo tych zaleceń nadal nie rozpoznaje się wszystkich przypadków cukrzycowej choroby nerek w populacji chorych na cukrzycę. Analiza dokumentacji osób objętych ubezpieczeniem Medicare wykazała, że proteinurię oceniano tylko u 63% chorych na cukrzycę. Analiza wyników ankiety przeprowadzonej wśród ponad 1000 lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej wykazała, że tylko 12% lekarzy wykryło mikroalbuminurię u ponad połowy swoich pacjentów z cukrzycą typu 2.
 W rozpoznawaniu cukrzycowej choroby nerek szczególnie ważna jest ocena mikroalbuminurii, ponieważ nieoznaczalna w rutynowym badaniu utrata niewielkich ilości albumin z moczem jest wczesnym objawem klinicznym nefropatii cukrzycowej,mogącym pojawić się na kilka lat przed zmniejszeniem
wartości wskaźnika przesączania kłębuszkowego (GFR – glomerular filtration rate). Obecnie badanie można przeprowadzić, wykorzystując kroplę moczu i nie jest już konieczne jego gromadzenie. Na podstawie oceny takiej próbki można łatwo wyłonić chorych ze zwiększonym wydalaniem albumin, mierząc stosunek albumin do kreatyniny (ACR – albumin-to-creatinine ratio). Jeśli wartość ACR jest zwiększona, należy podjąć działania zmierzające do opóźnienia progresji cukrzycowej choroby nerek i zminimalizowania ryzyka wystąpienia chorób układu krążenia, które jest zwiększone nawet we wczesnych stadiach choroby.
 Powszechnie wiadomo, że cukrzyca jest czynnikiem ryzyka chorób układu krążenia, ale lekarze podstawowej opieki zdrowotnej w Stanach Zjednoczonych coraz częściej uznają również przewlekłą chorobę nerek za niezależny czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego i zgonu z wszelkich przyczyn. W badaniu
z udziałem ponad miliona dorosłych chorych leczonych ambulatoryjnie wykazano, że przy GFR <60 ml/min/1,73 m2 ryzyko sercowo-naczyniowe oraz ryzyko zgonu z wszelkich przyczyn było zwiększone w każdym stopniu zaawansowania przewlekłej choroby nerek, natomiast przy GFR<15ml/min/1,73m2 (tj. w przewlekłej chorobie nerek 5. stopnia) ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych zwiększało się 3,5 razy, a ryzyko zgonu 6-krotnie. Mikroalbuminuria wiąże się ponadto ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, niezależnie od współistnienia cukrzycy. U chorych na cukrzycową chorobę nerek występowanie cukrzycy i przewlekłej choroby nerek powoduje, że ryzyko sercowo-naczyniowe jest większe; ryzyko to rośnie w miarę postępu zmian w nerkach.
 W niniejszym artykule przedstawiono wyniki przeglądu piśmiennictwa dokonanego w celu wyjaśnienia zasadności i strategii wczesnego rozpoznawania i leczenia cukrzycowej choroby nerek. Metody
Korzystając z bazy danych National Library of Medicine’s Pub-Med, wybrano doniesienia opublikowane od stycznia 1976 r. do czerwca 2008 r. Do wyszukiwarki wpisano następujące słowa kluczowe: diabetes, kidney disease, microalbuminuria, glomerular filtration rate i diabetic nephropathy. Wyniki
Omówienie patofizjologii nerek
Przez nerki przepływa około 25% pojemności wyrzutowej serca. Chociaż 20% osocza przepływającego przez nerki (tj. około 180 l) podlega przesączaniu w kłębuszkach, w moczu obecne są tylko niewielkie ilości białka. Kilka białek osocza przesącza się swobodnie, inne natomiast nie przekraczają bariery przesączania kłębuszkowego z powodu swej wielkości i ładunku. Uważa się, że przyczynami względnej nieprzepuszczalności białek o większym ciężarze cząsteczkowym (tj. >100 kDa) i obdarzonych ujemnym ładunkiem(np. albumin) jest występowanie kilku restrykcyjnych porów oraz ładunek bariery kłębuszkowej.
 Ostatnio zasugerowano, że w prawidłowych warunkach znaczna część białek osocza, prawdopodobnie na poziomie nerczycowym, jest przesączana w kłębku, a następnie odzyskiwana w komórce cewki bliższej, co zapobiega ich wydalaniu z moczem. Zgodnie z tą koncepcją uszkodzenie przerywające ciągłość bariery przesączania kłębuszkowego lub układu cewki bliższej umożliwia przenikanie do moczu większych i obdarzonych ujemnym ładunkiem białek znajdujących się w surowicy. Pojawienie się tych białek, na ogół albumin, w moczu jest zjawiskiem nieprawidłowym i często jednym z pierwszych sygnałów świadczących o obecności różnych form przewlekłej choroby nerek, w tym cukrzycowej choroby nerek.
 Mianem przewlekłej choroby nerek określa się uszkodzenie nerek rozpoznawane na podstawie białkomoczu lub wartości GFR <60 ml/min/1,73 m2 powierzchni ciała (niezależnie od występowania objawów uszkodzenia czynności nerek) utrzymujących się przez co najmniej 3 miesiące. W tabeli  przedstawiono stopnie zaawansowania przewlekłej choroby nerek oraz zalecane w każdym z nich metody leczenia. U osób z cukrzycową chorobą nerek proces chorobowy rozpoczyna się przerostem nerek i nadmiernym przesączaniem z powodu zwiększenia przepływu osocza przez nerki. U chorych na cukrzycę typu 1 i cukrzycę typu 2 hiperglikemia przyczynia się do zwiększenia GFR o 5-10%. Chociaż nie poznano w pełni tegomechanizmu, istnieje zależność między glikozylowaną hemoglobiną (HbA1c) a GFR, a przywrócenie prawidłowego stężenia cukru we krwi powoduje normalizację GFR. Do pozostałych czynników wpływających na nadmierne przesączanie należą zwiększone stężenie ketonów, zwiększona aktywność układu hormon wzrostu/insulinopodobny czynnik wzrostu oraz zaburzenia prostaglandyn nerkowych i układu kalikreina–kinina. We wczesnych stopniach zaawansowania przewlekłej choroby nerek nieprawidłowości te często towarzyszą powiększeniu nerek.
 Następstwem nadmiernego przesączania jest zwykle utrata obdarzonej ujemnym ładunkiem bariery przesączania kłębuszkowego, co sprawia, że obdarzone ujemnym ładunkiem białka, takie jak albuminy, przenikają przez kłębuszek i trafiają do przestrzeni, w której wytwarza się mocz. Pojawienie się w niej albumin zwiększa ich wydalanie z moczem i dochodzi do mikroalbuminurii. Za mikroalbuminurię uznano wartość współczynnika wydalania albumin mieszczącą się w granicach od 30 do 300 mg/24h, czyli większą niż prawidłowa (<30 mg/24h), ale zbyt małą, by wykryć ją, stosując konwencjonalne metody oznaczeń. Nadmierne wydzielanie albumin zwiększa się zwykle o 15% rocznie i może prowadzić do wystąpienia makroalbuminurii (>300mg/24h), a nawet osiągnąć wartości cechujące zespół nerczycowy (>3,5 g/24h).
 Pojawienie się makroalbuminurii (tj. czystego białkomoczu) oznacza zapoczątkowanie zmniejszania się GFR. Dochodzi wówczas do postępującego zamykania się naczyń włosowatych tkanki łącznej kłębuszków nerkowych i tkanki śródmiąższowej, przez co zmniejsza się powierzchnia przesączania kłębuszkowego, co prowadzi do dalszego zmniejszania się GFR. Niektóre białka są reabsorbowane w cewkach nerkowych i gromadzą się w komórkach nabłonka cewek. Pobudza to uwalnianie cytokin wazoaktywnych i zapalnych uszkadzających cewki nerkowe i nasilających uszkodzenie cewek oraz tkanki śródmiąższowej, a także przyczyniających się do zaniku cewek oraz zwłóknienia tkanki śródmiąższowej. Następuje wówczas ujemne sprzężenie zwrotne, w którym nasilający się białkomocz pogłębia uszkodzenie cewek i tkanki śródmiąższowej oraz bliznowacenie miąższu nerek, co jeszcze bardziej zmniejsza wartość GFR.
 W rozwoju i progresji mikroalbuminurii oraz cukrzycowej choroby nerek ważną rolę odgrywają zarówno nadciśnienie tętnicze, jak i hiperglikemia. W tabeli przedstawiono zaburzenia towarzyszące mikroalbuminurii. W kilku badaniach wykazano, że u chorych na cukrzycę typu 1 i cukrzycę typu 2 zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi poprzedza mikroalbuminurię lub występuje równocześnie z nią. Wśród chorych na cukrzycę typu 1 i cukrzycową chorobę nerek, w grupie cechującej się zwiększonym wydalaniem albumin z moczem stwierdzono wyjściowo nadciśnienie tętnicze (120-139/80-89 mmHg), po czym wartości ciśnienia tętniczego krwi i stężenia albumin w moczu jednocześnie się zwiększały. Następowało to nawet wówczas, gdy przed pojawieniem się mikroalbuminurii nie występowało jawne nadciśnienie tętnicze. U chorych z cukrzycową chorobą nerek w przebiegu cukrzycy typu 1 występowanie zwiększonych wartości ciśnienia tętniczego krwi przed rozpoznaniem cukrzycy korelowało z rozwojem mikroalbuminurii w przyszłości.
 Jak już wspomniano, hiperglikemia może wpływać na GFR i jest niezbędna dla rozwoju cukrzycowej choroby nerek. Mechanizm uszkodzenia nerki przez zwiększone stężenia glukozy polega prawdopodobnie na nagromadzeniu końcowych produktów zaawansowanej glikacji, ekspresji czynnika wzrostu indukowanego przez glukozę oraz zwiększonej ekspresji czynników zapalenia. Sama hiperglikemia nie wystarcza jednak, by spowodować uszkodzenie czynności nerek.
 Mimo zaburzeń glikemii u większości chorych na cukrzycę nigdy nie pojawiają się kliniczne objawy cukrzycowej choroby nerek. Przemawia to za rolą predyspozycji genetycznej w rozwoju cukrzycowej choroby nerek. Potwierdzają to wyniki badań ujawniających zwiększone ryzyko występowania nefropatii wśród osób, w rodzinie których rozpoznawano to zaburzenie. Niemniej jednak u osób podatnych hiperglikemia odgrywa zasadniczą rolę w postępie choroby od cukrzycowej choroby nerek do niewydolności nerek i schyłkowej niewydolności nerek, co wykazano w Diabetes Control and Complications Trial u chorych na cukrzycę typu 1 oraz w United Kingdom Prospective Diabetes Study u chorych na cukrzycę typu 2. W obu tych badaniach stwierdzono, że duży wpływ na rozwój cukrzycowej choroby nerek ma niewłaściwa kontrola glikemii, co sprawia, że opanowanie hiperglikemii jest podstawą leczenia chorych z cukrzycową chorobą nerek.