Rozpoznawanie i ocena krwawień związanych z przyjmowaniem leków antyagregacyjnych w warunkach podstawowej opieki zdrowotnej

ACC – American College of Cardiology, AHA – American Heart Association, CABG – pomostowanie aortalno-wieńcowe (coronary artery bypass grafting), CI – przedział ufności (confidence interval), CLARITY – Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy, COMMIT – Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial, COX-2 – cyklooksygenaza 2, CURE – Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events, DISPERSE-2 – Dose Confirmation Study Assessing Antiplate-let Effects of AZD6140 vs. Clopidogrel in non-ST-segment Elevation Myocardial Infarction, ER – o przedłużonym uwalnianiu (extended release), GUSTO – Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded Coronary Arteries, HR – wskaźnik zagrożenia (hazard ratio), MI – zawał mięśnia sercowego (myocardial infarction), NLPZ – niesteroidowe leki przeciwzapalne, PCI – przezskórna interwencja wieńcowa (percutaneous coronary intervention), TIA – napad przemijającego niedokrwienia mózgu (transient ischemic attack), TIMI – Thrombolysis in Myocardial Infarction, TRITON – Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel. Dysponujemy znaczną liczbą dowodów wskazujących na korzyści z wtórnej prewencji w postaci leczenia antyagregacyjnego chorych, u których w przeszłości wystąpił ostry epizod zakrzepowy o podłożu miażdżycowym. Na podstawie tych danych AHA (American Heart Association) i ACC (American College of Cardiology) opublikowały zalecenia, które mają służyć lekarzom jako ramy postępowania we wtórnej prewencji u chorych z ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych lub niedokrwiennych. W wytycznych tych zaleca się częstsze stosowanie leków ograniczających ryzyko takich zdarzeń i lekarze powinni się ściśle do nich stosować. Wiele działań doprowadziło do poprawy przestrzegania uzgodnionych zaleceń. Na przykład opublikowanie wytycznych CRUSADE (Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes With Early Implementation of the ACC/AHA Guidelines), Guidelines Applied in Practice oraz programu AHA GetWith the Guidelines wpłynęło na poprawę przestrzegania zaleceń dotyczących prewencji wtórnej – obecnie >90% (wzrost z ok.81%) chorych w USA jest wypisywanych ze szpitala po przebytym ostrym zespole wieńcowym z receptą na lek antyagregacyjny.
 Niekoniecznie jednak przekłada się to na długookresowe przyjmowanie leku czy przestrzeganie przez chorego zaleconej terapii. Informacje uzyskane z baz danych ośrodków ambulatoryjnych wskazują na to, że w 2002 r. tylko 30% chorych z zakrzepicą o podłożu miażdżycowym przyjmowało kwas acetylosalicylowy w ramach rutynowego leczenia, a dane z Duke Databank for Cardiovascular Disease z tego samego roku wykazały, że prawie 30% pacjentów, którym przepisano kwas acetylosalicylowy, nie przyjmowało go systematycznie. Informacja ta jest niepokojąca, ponieważ słabe przestrzeganie zaleceń terapii antyagregacyjnej w ramach wtórnej terapii prewencyjnej wiąże się ze znacznie gorszymi wynikami leczenia.
 Na przepisywanie leków oraz przestrzeganie ich przyjmowania może wpływać wiele czynników. Jednym z nich jest zapewne przeszacowanie ryzyka krwawienia w porównaniu z korzystnym działaniem terapii antyagregacyjnej na układ sercowo-naczyniowy. Bazy PubMed i MEDLINE przeszukano pod kątem piśmiennictwa obejmującego okres od 1 stycznia 1983 r. do 15 maja 2008 r., poświęconego ocenie ryzyka krwawienia związanego z różnymi terapiami antyagregacyjnymi. W celu wyszukania istotnych badań klinicznych, rejestrów danych z badań obserwacyjnych oraz innych badań poświęconych leczeniu i zaleceniom posłużono się następującymi słowami kluczowymi: antiplatelet therapy (i specific agents), safety, tolerability, bleeding classification, cardiovascular risk, benefit to risk i treatment recommendations. W niniejszej pracy dokonujemy przeglądu danych dotyczących ryzyka krwawienia, jakie towarzyszy terapii antyagregacyjnej, schematów klasyfikacji wykorzystywanych do stratyfikacji ciężkości krwawienia oraz wpływu krwawienia na przestrzeganie zalecanego leczenia. Przeprowadzimy też analizę strategii pomagającej w długookresowym przestrzeganiu zaleceń do wykorzystania przez lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej. Ryzyko krwawienia: ocena ilościowa, klasyfikacja i związek z wynikiem leczenia
Przyjmowaniu każdego leku antyagregacyjnego towarzyszy wzrost ryzyka powikłań w postaci krwawienia, brak jednak ogólnie przyjętej definicji dużego krwawienia. Jak wykazały niedawne analizy dużych randomizowanych badań klinicznych, różne skale pomiarowe stosowane do określania powikłań w postaci krwawienia znacząco się różnią. Często prowadzi to do różnic w zgłaszanych odsetkach dużych krwawień między badaniami oraz rozbieżności w szacowanym wpływie krwawienia na wyniki leczenia.
 W czasach, kiedy leczenie polegało na rozpuszczaniu skrzepliny, a więc zanim doszło do upowszechnienia przezskórnej interwencji wieńcowej (percutaneous coronary intervention, PCI) lub u progu długotrwałej terapii przeciwzakrzepowej, obejmującej m.in. stosowanie heparyny o niskiej masie cząsteczkowej, klopidogrelu lub dipyrydamolu, opracowano dwie główne skale oceny krwawienia: TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) i GUSTO (Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded Coronary Arteries). Skala TIMI do oceny dużych i małych krwawień wykorzystuje obiektywne kryteria laboratoryjne (np. stężenia hemoglobiny), podczas gdy skala GUSTO w większym stopniu opiera się na ocenie klinicznej (np. wymagającym leczenia zaburzeniu hemodynamiki, krwawieniu wymagającym przetoczenia krwi), jest zatem bardziej subiektywna.
 Choć powikłania w postaci krwawienia wiążą się z gorszymi wynikami leczenia (zgon lub zawał mięśnia sercowego) w porównaniu z przypadkami, w których krwawienie nie występuje, wpływ ten jest najwyraźniejszy w przypadku krwawienia poważnego; wskaźniki umieralności, zarówno 30-dniowe, jak i 6-miesięczne, rosną wraz ze wzrostem ciężkości krwawienia ocenianego według skali GUSTO. Trend ten jest również wyraźny w przypadku chorych z krwawieniem łagodnym, choć w mniejszym stopniu. Po 30 dniach i po 6 miesiącach łagodne krwawienie wiązało się ze znamiennym wzrostem skorygowanych wskaźników zagrożenia (hazard ratio,HR) zgonem oraz łącznie zgonem i zawałem mięśnia sercowego u chorych z  krwawieniem ocenionym jako łagodne według skali GUSTO. W retrospektywnej analizie obejmującej chorych poddanych PCI odsetki zgonów po roku były wyższe także u pacjentów z dużym krwawieniem według kryteriów skali TIMI niż u chorych z krwawieniem małym lub bez krwawienia.
 Gdy do analizy związku między krwawieniem a wynikami leczenia wykorzystano obie skale, w miarę wzrostu ciężkości krwawienia ocenionego według skali GUSTO stwierdzono stopniowy wzrost ryzyka zgonu lub zawału mięśnia sercowego po 30 dniach i po 6 miesiącach; tymczasem dla wszystkich stopni ciężkości krwawienia ocenianych według skali TIMI ryzyko zgonu lub zawału mięśnia sercowego było zbliżone. Skonstruowano odrębne modele dla każdego stopnia ciężkości. Kryteriami doboru były: wiek, płeć, masa ciała, miejsca krwawienia, cukrzyca, palenie tytoniu, dusznica, choroby tętnic obwodowych, leczenie przed randomizacją, przebyty zawał mięśnia sercowego, skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi w chwili randomizacji, częstość akcji serca w chwili randomizacji, klasyfikacja Killipa oraz przypisany schemat leczenia. Związek ten pozostawał stały dla każdej skali stosowanej w modelu obejmującym ciężkość krwawienia jako współzmienną zależną od czasu, co wskazuje na to, że ocena krwawienia na podstawie klinicznych kryteriów (GUSTO) może być lepszym wskaźnikiem rokowniczym niż skala oparta nawynikach badań laboratoryjnych (TIMI), co pośrednio podkreśla wagę zaangażowania lekarza w monitorowanie chorych z zakrzepicą o podłożu miażdżycowym.
 Mimo tych odkryć skale TIMI i GUSTO nie znajdują uniwersalnego zastosowania w ocenie powikłań w postaci krwawienia. Spośród 13 badań, których przeglądu dokonali Steinhubl i wsp.,w 9 stosowano skale swoiste dla danego badania. Choć występują między nimi pewne podobieństwa, są też istotne różnice, takie jak spadek stężenia hemoglobiny lub liczba przetoczonych jednostek krwi kwalifikujących krwawienie jako duże oraz podział dużych krwawień na podgrupy: ciężkie i zagrażające życiu. Takie różnice w definiowaniu krwawień prowadzą do trudności w porównaniu wyników badań klinicznych, szczególnie pod względem skuteczności różnych terapii i związanego z nimi ryzyka powikłań.
 Retrospektywna analiza 17 901 kolejnych chorych poddanych PCI obejmująca przypadki z jednego ośrodka wykazała, że powikłania w postaci dużego krwawienia z tętnicy udowej (tzn. duży krwiak, duże krwawienie z tętnicy udowej oraz krwotok zaotrzewnowy) są silnymi czynnikami predykcyjnymi umieralności w ciągu 30 dni (HR,9,96; 95%przedział ufności [CI], 6,94-14,30; p<0,001). W badaniu tym wykazano także, że przetoczenie krwi w ciągu 7 dni od PCI jest niezależnym czynnikiem predykcyjnym 30-dniowej śmiertelności;
ryzyko zgonu rośnie wraz z liczbą przetoczonych jednostek krwi.
 Innym rodzajem krwawienia, które często towarzyszy terapii antyagregacyjnej, jest tzw. krwawienie dokuczliwe (nuisance bleeding), takie jak krwawienie z zacięć przy goleniu czy plamica. Choć nie są to zdarzenia zagrażające życiu,mogą prowadzić do nieprzestrzegania przez chorych zaleconego leczenia. Wykazano, że u takich pacjentów po przerwaniu leczenia antyagregacyjnego dochodzi do gwałtownej aktywacji płytek, co prowadzi do zwiększenia u nich ryzyka nawrotowych zdarzeń niedokrwiennych. Ponieważ skale TIMI i GUSTO nie uznają takich krwawień za poważne, ich zastosowanie w tym przypadku może prowadzić do przecenienia stosunku korzyści do ryzyka terapii antyagregacyjnej. Niedawno wprowadzono kolejną skalę oceny ciężkości krwawienia, BleedScore, w której przedstawia się sumę skutków małych epizodów krwawienia u chorych poddanych długotrwałemu leczeniu antyagregacyjnemu. Choć jest ona dodatkowym narzędziem do oceny krwawienia, nie została dotychczas oceniona w kontekście klinicznym i może komplikować porównania wyników różnych badań. Konieczne jest opracowanie standardowej skali oceny krwawienia uwzględniającej zwłaszcza wpływ krwawień dokuczliwych, do których może dochodzić przy długotrwałym stosowaniu terapii antyagregacyjnej.