Nieprawidłowa glikemia na czczo jako cel leczenia cukrzycy

Wstęp
Etiologia cukrzycy typu 2 jest wieloczynnikowa. Obejmuje całą gamę zaburzeń – od rozwijającego się wcześnie stresu oksydacyjnego prowadzącego do dysfunkcji śródbłonka, przez zaburzenia o podłożu genetycznym, po oporność na insulinę – oraz czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego.
 Nieprawidłowa glikemia na czczo i nieprawidłowa tolerancja glukozy nie są pojęciami nowymi w środowisku diabetologicznym, ale dla lekarzy innych specjalności mogą być mylące i bywają stosowane zamiennie. Nawet dla lekarzy opiekujących się pacjentami ze współistniejącymi cukrzycą i chorobą sercowo-naczyniową definicje tych pojęć są niejasne. W wytycznych ADA (American Diabetes  Association) stan przedcukrzycowy definiuje się jako glikemię na czczo (FPG – fasting plasma glucose) ≥100 mg/dl (5,6 mmol/l), ale <126mg/dl (7,0mmol/l), lub jako nieprawidłowe stężenie glukozy w 120. minucie po doustnym obciążeniu 75 g glukozy w doustnym teście obciążenia glukozą (OGTT – oral glucose tolerance test) do ≥140 mg/dl (7,8 mmol/l), ale <200 mg/dl (11,1mmol/l) (co często określa się jako nieprawidłową tolerancję glukozy). Definicja nieprawidłowej glikemii na czczo według WHO (World Health Organization) nieznacznie się różni, określa się ją jako stężenie glukozy na czczo ≥110mg/dl (6,1mmol/l)], natomiast definicja nieprawidłowej tolerancji glukozy jest zgodna z wytycznymi ADA.
 Glukoza jest jedynym źródłem energii dla mózgu oraz głównym źródłem energii dla niedokrwionego mięśnia sercowego. W procesie fizjologicznym regulacji stężenia glukozy we krwi podstawowe znaczenie ma to, że w okresie poposiłkowym większość glukozy jest pobierana przez mózg, trzewia i erytrocyty. Wątrobowa produkcja glukozy jest jej najważniejszym źródłem na czczo. Dwa główne czynniki regulujące glikemię na czczo to glukagon i insulina obecne w osoczu. Mimo że zarówno nieprawidłowa glikemia na czczo, jak i nieprawidłowa tolerancja glukozy wynikają z insulinooporności, różnią się lokalizacją tego zjawiska. U pacjentów z izolowaną IFG występuje głównie insulinooporność wątrobowa, z zachowaną prawidłową insulinowrażliwością mięśni szkieletowych. Z kolei pacjenci z izolowaną IGT mają prawidłową lub nieznacznie zmniejszoną wrażliwość hepatocytów na insulinę oraz umiarkowaną lub ciężką insulinooporność mięśni szkieletowych. U pacjentów z jednoczesną IFG i IGT stwierdza się insulinooporność zarówno mięśni szkieletowych, jak i wątroby. Z czasem zaburzenie czynności komórek β trzustki postępuje, prowadząc do jawnej cukrzycy. Nie dotyczy to jednak wszystkich pacjentów – dzieje się tak u ok. 70% z nich.
 Artykuł zawiera przegląd wiedzy na temat mikro-i makroangiopatii spowodowanych nieprawidłową glikemią na czczo, ze szczególnym uwzględnieniem mechanizmów prowadzących do rozwoju powikłań cukrzycy typu 2. Pełniejsza wiedza na temat wczesnego rozpoznawania nieprawidłowej tolerancji glukozy, metod badań przesiewowych i skutków zdrowotnych tego stanu pozwoli klinicystom bardziej wszechstronnie podchodzić do leczenia. Skuteczność takiego postępowania znajduje potwierdzenie w publikowanych danych i wytycznych. Występowanie i progresja cukrzycy
Dane na temat częstości występowania stanu przedcukrzycowego się różnią. Według bazy danych NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) (2005-2006) częstość występowania IFGi IGT w USA wynosi odpowiednio 25,7% i 13,8%, a wśród osób w wieku podeszłym 75% chorowało na cukrzycę lub miało stan przedcukrzycowy. Największy odsetek chorych zanotowano wśród czarnoskórych osób pochodzenia nielatynoskiego (p<0,0001) oraz Amerykanów pochodzenia meksykańskiego (p<0,0001). Częstość występowania cukrzycy wśród młodych dorosłych wzrosła z 2,6% w latach 1988-1994 do 7,7% w latach 2005-2006 (p<0,0001). Jednocześnie 40% osób>20. r. ż. miało hiperglikemię. Cukrzycę rozpoznawano według różnych kryteriów – stężenia glukozy w 120. minucie po obciążeniu glukozą oraz występowania glikemii na czczo. Badania OGTT i FPG są ukierunkowane na odmienne mechanizmy fizjologiczne. Test doustnego obciążenia glukozą charakteryzuje się większą czułością niż badanie glikemii na czczo, jednak do badań przesiewowych w kierunku cukrzycy i nieprawidłowej glikemii na czczo zaleca się wykonywanie tego drugiego, ponieważ jego wyniki są powtarzalne, łatwiej go wykonać i jest tańszy. Na podstawie pomiaru glikemii na czczo cukrzycę rozpoznano w 91% przypadków (NHANES), niemniej zastosowanie OGTT zwiększało ten odsetek o 2,6%.
 Wiele badań dostarczyło danych epidemiologicznych na temat pacjentów z nieprawidłową glikemią na czczo. Częstość jej występowania różniła się ze względu na niejednorodność badanych populacji. Co ważne, badania te przeprowadzono przed 2003 r., kiedy do rozpoznania nieprawidłowej glikemii na czczo stosowano jako kryterium stężenie glukozy równe 110 mg/dl. W analizowanych w artykule ośmiu badaniach średnia częstość występowania IFG wahała się od 0,9% do 9,7% (średnio 4,5%). U większości pacjentów z nieprawidłową glikemią na czczo stwierdzono ciężką insulinooporność wątrobową przy jednocześnie prawidłowej lub nieznacznie zaburzonej wrażliwości na insulinę mięśni szkieletowych. Z kolei u pacjentów z nieprawidłową tolerancją glukozy wykazano insulinooporność w obrębie mięśni z łagodną insulinoopornością wątrobową. W wielu badaniach nad upośledzonym wydzielaniem insuliny u pacjentów z IGT obserwuje się też dysfunkcję komórek β trzustki. Osei i wsp., Piche i wsp. oraz Vauhkonen i wsp. ocenili sekrecję insuliny metodą klamry hiperglikemicznej. U pacjentów z nieprawidłową tolerancją glukozy zaobserwowali istotne zmniejszenie wydzielania w pierwszej i drugiej fazie sekrecji. Przy dużej insulinooporności mięśni szkieletowych zaburzenie czynności komórek β wydaje się przyspieszać przejście nieprawidłowej tolerancji glukozy w cukrzycę.
 Dane z amerykańskiego Centers forDisease Control Diabetes Fact Sheet 2007 (http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/pdf/ndfs_2007.pdf) wskazują, że częstość występowania stanu przedcukrzycowego w 2006 r. u osób>20. r. ż. wynosiła 31,7% u mężczyzn i 19,9% u kobiet. Stan przedcukrzycowy definiowano jako glikemię na czczo od 100 do 126 mg/dl (IFG). Mimo że definicja stanu przedcukrzycowego obejmuje nieprawidłową tolerancję glukozy, w wielu wcześniejszych publikacjach za kryterium nieprawidłowej glikemii na czczo przyjmowano glikemię od 110 do 125 mg/dl.
 Thorpe i wsp. opublikowali wyniki NYCHANES (New York City Community-Level Health and Nutrition Examination Survey) z 2004 r. Mieszkańców Nowego Jorku w wieku ≥20 lat oceniano na podstawie danych z badania przedmiotowego, badań laboratoryjnych i innych badań dodatkowych, wywiadu zbieranego przez personel medyczny i ankiety wypełnianej samodzielnie. Częstość występowania upośledzonego metabolizmu glukozy wahała się od 21,2% u osób rasy białej pochodzenia nielatynoskiego do 32,4% u Azjatów. Niepokojąco złe wyniki u Azjatów, mimo niższego wskaźnika masy ciała (BMI – body mass index), były zaskoczeniem i wymagają dokładniejszego spojrzenia na tę populację. Naturalny przebieg stanu przedcukrzycowego
Trudno ocenić naturalny przebieg stanu przedcukrzycowego. Metody wykorzystywane do jego rozpoznawania różnią się dokładnością i powtarzalnością. W dotychczasowych badaniach stosowano różne kryteria diagnostyczne, dlatego analiza i porównanie poszczególnych danych epidemiologicznych jest trudne. Progresję nieprawidłowej glikemii na czczo i nieprawidłowej tolerancji glukozy do cukrzycy obserwuje się w ok. 25% przypadków; u 25% pacjentów dochodzi do normalizacji glikemii, podczas gdy u ok. 50% utrzymuje się stan przedcukrzycowy (czyli IFG lub IGT). W niedawno zakończonym badaniu prospektywnym (Mexico City Diabetes Study) Ferrannini i wsp. przez 7 lat obserwowali 1963 osoby bez cukrzycy w wywiadzie, u których na początku badania wykonano doustny test obciążenia glukozą. Średni wiek w tej populacji wynosił 47 lat. Wyjściowo u 13,7% pacjentów rozpoznano nieprawidłową tolerancję glukozy, a u 13,8% cukrzycę. Po okresie obserwacji cukrzycę typu 2 stwierdzono u 165 pacjentów (1,34%/rok). U 39% badanych glikemia w doustnym teście obciążenia glukozą przekroczyła 140mg/dl (7,8mmol/l), a cukrzyca typu 2 rozwinęła się u 27% pacjentów z nieprawidłową glikemią na czczo. Względne ryzyko rozwoju cukrzycy u tych pacjentów zwiększało się 6-7-krotnie wraz ze wzrostem glikemii w 120. minucie OGTT (czyli u osób z IGT), niezależnie od tego, czy glikemia na czczo mieściła się u nich w zakresie 100-110 mg/dl (5,6-6,1 mmol/l) czy 110-125 mg/dl (6,1-6,9 mmol/l). Największe ryzyko rozwoju cukrzycy stwierdzono u pacjentów z glikemią na czczo <100 mg/dl (5,6 mmol/l) i glikemią w 120. minucie OGTT >140 mg/dl (7,8 mmol/l). Dodatkowymi głównymi czynnikami predykcyjnymi rozwoju cukrzycy typu 2 były wywiad rodzinny w kierunku cukrzycy, stężenie proinsuliny, glikemia w 120. minucie OGTT oraz BMI.
 Badania nad oceną ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 prowadził też Abdul-Ghani i wsp. Badanie Botnia Study objęło 2442 osoby bez cukrzycy typu 2, u których na początku wykonano doustny test obciążenia glukozą. Obserwacja trwała 7-8 lat. W badaniu wykorzystywano kombinację pomiarów występowania glikemii na czczo z oznaczaniem stężenia glukozy w 60.minucie doustnego testu obciążenia glukozą i bez oznaczenia, co ułatwiło stworzenie modelu pozwalającego przewidzieć rozwój cukrzycy typu 2 ze współistnieniem zespołu metabolicznego (definicja NCEP ATP III [National Cholesterol Education Program Adult Treat Panel III]) i bez niego. Zastosowano punkt odcięcia stężenia glukozy 155mg/dl w 60. minucie OGTT, brano też pod uwagę współistnienie zespołu metabolicznego lub jego brak. Na tej podstawie zaklasyfikowano pacjentów do grupy niskiego (<2,5%), średniego (5-10%) lub wysokiego (>15%) ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 w obserwacji 7-8-letniej. W czasie obserwacji cukrzyca typu 2 rozwinęła się u 5,1% pacjentów (n=124), w tym u 2,4% z prawidłową tolerancją glukozy, u 11,5% z nieprawidłową glikemią na czczo i u 13,5% z nieprawidłową tolerancją glukozy. W badaniu najwiarygodniejszym czynnikiem predykcyjnym rozwoju cukrzycy typu 2 było stężenie glukozy w osoczu w 60. minucie doustnego testu obciążenia glukozą. Występowanie zespołu metabolicznego zwiększało ryzyko, niezależnie od tego, do której grupy zakwalifikowano pacjentów. U pacjentów bez zespołu metabolicznego zarówno z nieprawidłową glikemią na czczo, jak i nieprawidłową tolerancją glukozy, ze stężeniem glukozy w 60. minucie OGTT >155 mg/dl ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 było bardzo małe (7,2%). Przy współistnieniu zespołu metabolicznego ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 zwiększało się trzykrotnie (20,5% w 7-letniej obserwacji).
 Aktualne dane z Mexico City Diabetes Study wskazują, że w 7-letniej obserwacji ryzyko progresji stanu przedcukrzycowego do cukrzycy wynosi 30-40%. Są one zgodne z wynikami badania DREAM(Diabetes Reduction Assessment With Ramipril and Rosiglitazone Medication), w którym oceniano stosowanie rozyglitazonu i ramiprylu u 5269 pacjentów z nieprawidłową glikemią na czczo według schematu czynnikowego 2 × 2. Po 3 miesiącach w grupie otrzymującej placebo cukrzyca rozwinęła się u ok. 25% pacjentów, u 50% nadal występowała nieprawidłowa glikemia na czczo, a u 20-30% stężenie glukozy wróciło do normy. Mikroangiopatyczne powikłania nieprawidłowej glikemii
Pacjenci ze stanem przedcukrzycowym stanowią grupę wysokiego ryzyka przyspieszonego rozwoju miażdżycy. Łożysko mikronaczyniowe jest jednym z pierwszych chorobowo zmienionych obszarów, co można wykryć za pomocą badania oftalmoskopowego lub stwierdzając mikroalbuminurię.
  Złożoność badań nad stanem przedcukrzycowym wynika ze wzrastającego, wcześniejszego występowania zaburzeń metabolicznych w połączeniu z podwyższonym ciśnieniem tętniczym. Czynniki zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego (nadciśnienie tętnicze i nieprawidłowe stężenia lipidów) i subkliniczne wskaźniki procesu miażdżycowego (dysfunkcja śródbłonka i zwiększone stężenia markerów procesu zapalnego) sprawiają, że kliniczna ocena ryzyka chorób układu krążenia związanego ze stanem przedcukrzycowym jest trudna, ale może służyć do identyfikacji populacji wysokiego ryzyka.  Zrozumienie mechanizmów naczyniowych, które wpływają na stan przedcukrzycowy, jest kluczowe dla poznania skali ryzyka sercowo-naczyniowego. Od ponad dwóch dekad uważa się, że zapalenie poprzedza proces miażdżycowy. Przeprowadzone niedawno badania wskazują też, że obecność ogólnoustrojowych wskaźników dysfunkcji śródbłonka i markerów procesu zapalenia może poprzedzać rozwój cukrzycy. Balletshofer i wsp. przeprowadzili badanie tętnicy ramiennej metodą ultrasonograficzną wysokiej rozdzielczości. U 53 pacjentów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym i wynikiem OGTT w normie, których bliscy krewni chorowali na cukrzycę typu 2, rozpoznano dysfunkcję śródbłonka. Dysfunkcja ta oraz upośledzony rozkurcz naczyń zależny od tlenku azotu są czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. Podłoże tych zaburzeń naczyniowych nie zostało do końca poznane. Według niektórych ekspertów oporność na insulinę i hiperglikemia mogą się wiązać z podwyższonym subklinicznym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Zrozumienie podwójnego mechanizmu działania insuliny na naczynia ma kluczowe znaczenie dla poznania złożoności aterogennego wpływu stanu przedcukrzycowego. Ponieważ insulina stymuluje uwalnianie tlenku azotu (substancja powodująca rozkurcz naczynia) i endoteliny-1 (substancja powodująca skurcz naczynia), te funkcjonujące obok siebie szlaki tworzą mechanizm odpowiedzialny za utrzymanie równowagi między regulacją stężenia glukozy i homeostazą hemodynamiczną, 27 a zaburzenie tej ostatniej wpływa na ryzyko rozwoju miażdżycy.