Postępy w leczeniu nieswoistych chorób zapalnych jelit

W artykule skoncentrowano się na najnowszych osiągnięciach w dziedzinie farmakoterapii nieswoistych chorób zapalnych jelit.
Kwas 5-aminosalicylowy (mesalazyna)
Kwas 5-aminosalicylowy (5-ASA – 5-aminosalicylic acid), inaczej mesalazyna, stanowi podstawę farmakoterapii łagodnego i średniociężkiego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego zarówno w uzyskiwaniu remisji, jak i w leczeniu podtrzymującym. W chorobie Leśniowskiego-Crohna, choć wciąż często stosowany przez wielu lekarzy, w najlepszym przypadku przynosi jedynie nieznaczną poprawę. Dawkowanie raz na dobę
Mesalazyna jest tradycyjnie stosowana w dwóch lub trzech dawkach na dobę. To prawdopodobnie właśnie taki schemat przyjmowania sprawia, że pacjenci w niezadowalającym stopniu przestrzegają zaleceń terapii. Niedawno przeprowadzono badania oceniające skuteczność mesalazyny  w pojedynczej dawce dobowej w porównaniu z podawaniem jej w dawkach podzielonych. Nowa postać 5-ASA, w której zastosowano nowatorski system uwalniania leku [multi matrix system (MMX), dlatego ta forma leku jest nazywana mesalazyną MMX – przyp. red.], okazała się równie skuteczna (podawana zarówno w jednorazowej dobowej dawce, jak i w dawkach podzielonych) w uzyskiwaniu i podtrzymywaniu remisji we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego jak mesalazyna w tradycyjnej postaci. W kolejnych badaniach wykazano, że także inne preparaty zawierające mesalazynę podawane raz na dobę są skuteczne.
 Przewlekłe stosowanie mesalazyny ogranicza ryzyko wystąpienia raka jelita grubego związane z długotrwałym, rozległym wrzodziejącym zapaleniem. Dlatego też działania zmierzające do poprawy akceptacji terapii i przestrzegania zaleceń przez pacjentów, m.in. wprowadzenie preparatów stosowanych raz dziennie, mogą przynieść korzyści większe niż tylko zmniejszenie odsetka nawrotów choroby.
Zwiększone dawki mesalazyny 
Ze względu na tolerancję i bezpieczeństwo stosowania mesalazyny zwrócono uwagę na możliwość zastosowania większych dawek tego leku w terapii łagodnego i średniociężkiego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. W badaniu ASCENDI (Assessing the Safety and Clinical Efficacy of a New Dose) poprawę w zakresie objawów uzyskano u większego odsetka osób ze średniociężkim wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, które przyjmowały mesalazynę w dawce 4,8 g/24h, niż u tych leczonych lekiem w standardowej dawce (2,4 g/24h). Z kolei u osób z chorobą o łagodnym przebiegu nie zaobserwowano ani poprawy pod względem remisji, ani innych korzyści zdrowotnych.
 W jednym z badań oceniano dołączenie 5-ASA w postaci wlewów doodbytniczych jako postępowanie alternatywne dla zwiększania dawki doustnej tego leku. Pacjentów z rozległym, łagodnym lub średniociężkim wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego podzielono losowo na dwie grupy: oprócz mesalazyny podawanej doustnie w dużych dawkach pacjenci z pierwszej grupy otrzymywali 5-ASA we wlewach doodbytniczych, a z drugiej – placebo. Leczenie skojarzone okazało się skuteczniejsze w indukowaniu remisji choroby.
 Podsumowując, zwiększanie dawki 5-ASA u osób z aktywną fazą choroby wiąże się z umiarkowanym zwiększeniem skuteczności, bez znaczącego wzrostu liczby działań niepożądanych. Glikokortykosteroidy
Glikokortykosteroidoterapia jest wciąż jedną z najskuteczniejszych metod uzyskiwania remisji, znaczące zwiększenie dotychczasowej skuteczności glikokortykosteroidów jest jednak mało prawdopodobne. Z uwagi na niezdolność do podtrzymywania remisji i niekorzystny profil działań niepożądanych leki z tej grupy mogą być stosowane tylko przez krótki czas. Postęp w dziedzinie glikokortykosteroidoterapii może polegać na zmniejszaniu toksyczności leków, np. poprzez opracowywanie nowych metod ich dostarczania i uwalniania.
Leki immunomodulujące
Metotreksat i tiopuryny (azatiopryna imerkaptopuryna) są stosowane w chorobie Leśniowskiego-Crohna w celu zmniejszenia jej aktywności, podtrzymywania remisji i ograniczania zapotrzebowania na glikokortykosteroidy. We wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego tiopuryny są wykorzystywane częściej niż metotreksat, prawdopodobnie z uwagi na negatywne wyniki pierwszych badań klinicznych z jego wykorzystaniem. Niemniej nieprawidłowości metodyczne tych badań oraz dowody z prac retrospektywnych wskazujące, że metotreksat jest skuteczny u około połowy pacjentów, u których tiopuryna była nieskuteczna lub którzy jej nie tolerowali, zwiększyły jego popularność jako leku immunomodulującego drugiego rzutu we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego.
 Ostatnio wprowadzono wiele udoskonaleń w zakresie leczenia tiopurynami. Dobór dawki tiopuryn: metylotransferaza tiopurynowa
Standardową praktyką w wielu ośrodkach stała się ocena aktywności metylotransferazy tiopurynowej (TPMT – thiopurine methyltransferase), enzymu uczestniczącego w procesie metabolizmu tiopuryn, dokonywana przed rozpoczęciem podawania tych leków. Pozwala to wyłonić 1 na 300 osób, u której z uwagi na niedobór TPMT z dużym prawdopodobieństwem można się spodziewać zahamowania czynności hematopoetycznej szpiku. Około 10% osób jest heterozygotami pod względem TPMT (charakteryzuje się umiarkowaną aktywnością enzymu) i wymaga podawania tiopuryn w mniejszych dawkach.8 Z kolei osoby z większą aktywnością TPMT mogą wymagać podawania większych dawek, choć dowody na zasadność takiego postępowania nie są jednoznaczne.9 Dobór dawki tiopuryn: metabolity tiopuryn
Dalsze udoskonalenie dawkowania tiopuryn stało się możliwe dzięki oznaczeniu ich metabolitów. Jeśli standardowe dawki okażą się nieskuteczne, można ustalić, jaki jest tego powód: czy pacjenci wymagają podania większych dawek, nie przestrzegają zaleceń, wykazują oporność na leczenie, czy też dominującym szlakiem metabolicznym jest u nich przemiana leku do nieaktywnych bądź toksycznych metabolitów. W badaniu przeprowadzonym z udziałem osób z ostatniej z wymienionych grup wykazano skuteczność leczenia skojarzonego z zastosowaniem tiopuryny i allopurynolu; allopurynol, hamując oksydazę ksantynową, moduluje szlaki metaboliczne, co skutkuje zwiększonym wytwarzaniem czynnego metabolitu azatiopryny. Tego skojarzenia wystrzegano się dotychczas z obawy przed możliwymi śmiertelnymi powikłaniami wynikającymi z interakcji między tymi lekami. Takie leczenie skojarzone powinno być prowadzone tylko przez doświadczonych specjalistów w ośrodkach, które umożliwiają odpowiednie monitorowanie terapii.
Leki biologiczne
Leczenie przeciwciałami przeciwko czynnikowi martwicy nowotworów (TNF – tumor necrosis factor) zastosowano dotychczas u ponad 350 tys. pacjentów z nieswoistą chorobą zapalną jelit na świecie. Leki z tej grupy znalazły zastosowanie zarówno we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego, jak i w chorobie Leśniowskiego- Crohna. Ich skuteczność jest niepodważalna, jednak koszt leczenia ogranicza ich dostępność w Wielkiej Brytanii [również w Polsce – przyp. red.].
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego
W badaniu ACT (Active Ulcerative Colitis Trial) wykazano, że infliksymab jest skuteczny w średniociężkim i ciężkim wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego, ale 6 miesięcy po zakończeniu leczenia choroba pozostawała w fazie remisji tylko u 20% pacjentów. Zgodnie z ostatnim zaleceniem NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) infliksymab nie powinien być stosowany u pacjentów z tej grupy.
 Infliksymab jest również skutecznym lekiem ratunkowym u osób z ostrym zapaleniem jelita grubego o ciężkim przebiegu. Stosunkowa łatwość stosowania czyni go atrakcyjną alternatywą dla cyklosporyny, wymagającej ścisłego monitorowania jej stężenia we krwi. Trwają dwa badania porównawcze nad skutecznością obu leków. Co najmniej do czasu opublikowania ich wyników obowiązują aktualne zalecenia NICE, w myśl których cyklosporyna jest preferowaną metodą leczenia ratunkowego we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego.