Stosowanie tryptanów w migrenie

Problem kliniczny
Migrena jest przewlekłą chorobą w pewnym stopniu uwarunkowaną genetycznie, charakteryzującą się występowaniem napadów pulsującego bólu głowy o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego z towarzyszącymi innymi objawami, takimi jak nudności, wymioty, światłowstręt czy nadwrażliwość na dźwięki. U około 1/3 pacjentów z migreną bólom głowy towarzyszą neurologiczne objawy ogniskowe (najczęściej wzrokowe) określane mianem aury. World Health Organization (WHO) szacuje, że migrena występuje u 324 mln osób na świecie.
 Migrena częściej występuje u kobiet i ma u nich cięższy przebieg. Objawy zazwyczaj pojawiają się w okresie dojrzewania lub u młodych dorosłych. Szczyt aktywności choroby jest obserwowany u osób w średnim wieku, a współczynnik zapadalności skumulowanej wynosi w tej grupie 43% u kobiet i 18% u mężczyzn. Migrena nie jest stanem zagrażającym życiu, jej występowanie wiąże się jednak ze zwiększonym ryzykiem innych powikłań naczyniowych, łącznie z udarem niedokrwiennym i stanem przedrzucawkowym.
 U prawie 1/4 pacjentów migrenowe bóle głowy występują częściej niż przez 3 dni w miesiącu, ograniczając możliwość wykonywania pracy zawodowej i funkcjonowanie w społeczeństwie oraz pogarszając jakość życia. W USA epizody bólu głowy, w większości o podłożu migrenowym, stanowią przyczynę prawie 3% wizyt w szpitalnych izbach przyjęć i 1,3% wizyt ambulatoryjnych. Związane z migreną wydatki na opiekę zdrowotną obejmują bezpośrednie koszty na poziomie ok. mld dol. w przypadku chorych z ubezpieczeniem zdrowotnym, natomiast pośrednie koszty sięgają prawie 12 mld dol. Patofizjologia migreny i skuteczność leczenia
Patofizjologia migreny nie została do końca poznana. Z wielu danych wynika, że rozszerzenie naczyń wewnątrzczaszkowych, przez długi czas uważane za czynnik sprawczy migreny, jest w rzeczywistości reakcją na nieprawidłowości neurologiczne występujące w jej przebiegu. Według najpopularniejszej teorii wyjaśniającej mechanizm fizjologiczny migreny we wczesnym okresie napadu następuje uwolnienie peptydów wazoaktywnych z zakończeń nerwów czuciowych zaopatrujących naczynia krwionośne opon mózgowych. Peptydy aktywują okołonaczyniowe zakończenia nerwu trójdzielnego, powodując rozszerzenie tętnic w oponach mózgowych, jak również przyczyniając się do powstania okołonaczyniowego stanu zapalnego i wynaczynienia białek osocza. Pierwszy neuron drogi bólowej w migrenie ma zakończenie w części ogonowej jądra trójdzielnego w pniu mózgu. Powoduje aktywację drugiego neuronu tej drogi bólowej, który przechodzi do wzgórza, a stamtąd trzeci neuron daje projekcje do wyżej położonych ośrodków w korze mózgowej. Jeśli opisany proces przekazywania bodźców nerwowych nie zostanie przerwany, pojawia się ból, który może prowadzić do przeczulicy i allodyni, charakterystycznych dla przedłużających się napadów migreny.
 Aktywacja współczulnego układu nerwowego jest prawdopodobną przyczyną nudności, wymiotów i innych autonomicznych objawów migreny. Uważa się, że nadwrażliwość na światło, dźwięki i zapachy wynika z nieprawidłowej modulacji informacji czuciowej w pniu mózgu. Istnieją dane wskazujące, że aura jest wywołana rozszerzającą się depresją korową, która stanowi przemijające zaburzenie funkcji tej struktury mózgu. Taka rozprzestrzeniająca się depresja korowa najłatwiej powstaje w części potylicznej, co może tłumaczyć przewagę występowania postaci wzrokowych aury.
 Tryptany są wybiórczymi agonistami o dużym powinowactwie do receptorów serotoniny (5-hydroksytryptaminy [5-HT]) 5-HT1B i 5-HT1D. Początkowo sądzono, że tryptany eliminują dolegliwości migrenowe przez skurcz naczyń czaszkowych, oddziałując prawdopodobnie na postsynaptyczne receptory 5-HT1B komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Obecnie uważa się, że tryptany, oddziałując na presynaptyczne receptory 5-HT1D znajdujące się w zakończeniach nerwowych, blokują również uwalnianie peptydów wazoaktywnych z okołonaczyniowych zakończeń neuronów nerwu trójdzielnego. Przyłączają się ponadto do presynaptycznych receptorów 5-HT1D rogu grzbietowego rdzenia kręgowego, co ma powodować zablokowanie uwalniania neuroprzekaźników aktywujących drugie neurony drogi bólowej dające projekcję do wzgórza. Leki z grupy tryptanów mogą również ułatwiać działanie układów hamujących ból. Dowody z badań klinicznych
W kontrolowanych badaniach klinicznych z randomizacją oceniono skuteczność różnych leków z grupy tryptanów, w postaci pozajelitowej, doustnej, doodbytniczej i donosowej, stosowanych w krótkoterminowym leczeniu migreny. W celu oceny korzyści z leczenia najczęściej stosowano 4-punktową skalę zmniejszenia bólu głowy po 2 godzinach od przyjęcia leku (brak bólu, łagodny ból, umiarkowany ból lub znaczny ból). Skuteczność leczenia zdefiniowano jako redukcję dolegliwości o umiarkowanym lub znacznym nasileniu do postaci łagodnej lub całkowite ustąpienie bólu w 2 godziny po podaniu leku. Zysk terapeutyczny stanowi różnicę pomiędzy skutecznością zastosowania tryptanów i placebo.
 Na podstawie przeglądu wyników 13 badań klinicznych stwierdzono, że sumatryptan podawany podskórnie w dawce 6 mg charakteryzuje się średnim zyskiem terapeutycznym na poziomie 51 punktów procentowych (70% skuteczność w grupie otrzymujących lek w porównaniu z 19% w grupie placebo), największym wśród dostępnych tryptanów. Większość pacjentów woli jednak stosować preparaty doustne. Ferrari i wsp. przeprowadzili metaanalizę podsumowującą wyniki 53 badań klinicznych z randomizacją prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, w których uczestniczyło ponad 24 tys. pacjentów przyjmujących doustnie tryptany lub placebo. Dawka doustna sumatryptanu wynosząca 100 mg została uznana za referencyjną, a średni zysk terapeutyczny po 2 godzinach od podania leku wyniósł 29 punktów procentowych (59% skuteczność w grupie otrzymujących lek w porównaniu z 30% w grupie placebo).Większość pozostałych tryptanów, przyjmowanych w dawkach zalecanych przez producentów, charakteryzował podobny zysk terapeutyczny. Wyjątkiem był znacznie mniej skuteczny frowatryptan oraz minimalnie mniej skuteczny naratryptan.
 W kilku badaniach porównano skuteczność leczenia tryptanami i innymi lekami. Lipton i wsp. dokonali przeglądu opublikowanych badań klinicznych, w których stosowano doustnie tryptany. Z danych wynikało, że leczenie tryptanami jest znacząco bardziej skuteczne niż leczenie pochodnymi ergotaminy. Nie stwierdzono natomiast istotnej różnicy pomiędzy skutecznością leczenia tryptanami a niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi lub innymi lekami działającymi przeciwbólowo. W jednym badaniu obejmującym 733 pacjentów ból głowy ustąpił w ciągu 2 godzin u 54% pacjentów, którzy otrzymali doustnie 40 mg eletryptanu, i u 33% pacjentów, którzy otrzymali 1 mg ergotaminy w połączeniu ze 100 mg kofeiny (p <0,001).23 W innym badaniu z udziałem 666 pacjentów skuteczność, definiowana jako reakcja na leczenie w trzech atakach migreny, wyniosła 33,4% w grupie otrzymujących doustnie 2,5 mg zomitryptanu i 32,9% w grupie otrzymujących 900 mg kwasu acetylosalicylowego w połączeniu z 10 mg metoklopramidu (p=0,72).
  Niedawno udostępniono informacje o nieopublikowanych porównawczych badaniach klinicznych z randomizacją oceniających skuteczność leczenia sumatryptanem przyjmowanym doustnie. Wyniki raczej nie wskazywały na przewagę sumatryptanu nad innymi lekami. Nie wiadomo, czy przeprowadzono inne, nieopublikowane badania porównawcze dotyczące pozostałych tryptanów. Utrudnia to sformułowanie ostatecznych wniosków na temat pozycji tryptanów podawanych doustnie w leczeniu ostrych napadów migreny.