Streszczenie
Wprowadzenie
W 1935 r. Hench i wsp. napisali: „Klasyczne leczenie chorych na dnę moczanową, polegające na ograniczeniu spożywania pokarmów zawierających puryny, unikaniu ekspozycji na ciepło lub zimno i zalecaniu odpoczynku oraz stosowaniu pochodnych kolchicyny (…) pozostaje takie samo. Praktycznie nie zmieniło się od lat (…). Od XVI w., kiedy zaczęto korzystać z zimowitu jesiennego, w leczeniu dny moczanowej w zasadzie nie nastąpiły wyraźne zmiany”. Czy tak jest nadal? Ponieważ częstość występowania dny moczanowej się zwiększa, przemysł farmaceutyczny ponownie zainteresował się tą chorobą. Stosowane od dawna leki u niektórych pacjentów nie są już tak skuteczne, a u innych z kolei są przeciwwskazane z powodu współistniejących chorób, często stwierdzanych u pacjentów z dną. Firmy farmaceutyczne zajęły się zatem opracowywaniem nowych leków, które mogłyby zastąpić te stosowane od lat u chorych na ostrą lub przewlekłą dnę.
Wyróżnia się trzy metody postępowania u pacjentów z dną moczanową: zwalczanie jej napadu, zmniejszanie stężenia moczanów i zapobieganie zaostrzeniom przebiegu choroby. W kwietniu 2009 r. FDA zarejestrowała febuksostat jako pierwszy od ponad 40 lat nowy lek zmniejszający stężenie moczanów (ULD – urate-lowering drug). Inny nowy lek z tej grupy – peglotykaza (inaczej zwana purykazą) – początkowo nie zyskał aprobaty FDA, ale na początku 2010 r. złożono ponowny wniosek o jego rejestrację [w październiku 2010 r. FDA zarejestrowała lek w terapii dny moczanowej – przyp. red.]. W sierpniu 2009 r. FDA zarejestrowała kolchicynę we wskazaniu do leczenia dny moczanowej o ostrym przebiegu. Prowadzone są badania kliniczne oceniające skuteczność innych nowych leków w terapii ostrej lub przewlekłej postaci tej choroby. W artykule podsumowano informacje na temat leków już zarejestrowanych i tych poddawanych badaniom. Leki nowe i badane do terapii ostrej dny moczanowej lub zapobiegające kolejnym napadom
Kolchicyna
Kolchicyna to alkaloid otrzymywany z nasion zimowitu jesiennego – Colchicum autumnale. Dokładny mechanizm łagodzenia przez nią silnego bólu występującego w napadach dny moczanowej pozostaje nieznany. Uważa się jednak, że jest to wynik głównego działania farmakologicznego kolchicyny – wiązania się z dimerami tubuliny. Być może lek zakłóca wiele czynności leukocytów, np. diapedezę [tj. przenikanie leukocytów przez nienaruszony śródbłonek – przyp. red.] (ruchy pełzające),mobilizację, degranulację lizosomów i – co najważniejsze – chemotaksję leukocytów. Kolchicyna prawdopodobnie hamuje też zapoczątkowywaną przez kryształy moczanu sodu aktywację kaspazy 1 wywodzącej się z inflamasomu NALP3, a także procesy przemiany IL-1β.
FDA, mimo że lek ten był powszechnie stosowany, dopiero w sierpniu 2009 r. zatwierdziła wskazania dotyczące jego stosowania, zalecane dawki i ostrzeżenia o możliwych interakcjach. W badaniu AGREE (Acute Gout Flare Receiving Colchicine Evaluation), które przeprowadzono z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną stosującą placebo, uczestniczyło 184 chorych z napadem dny moczanowej. W ciągu 12 godzin od wystąpienia napadu bólu podawano im kolchicynę. Okazało się, że lek w małych dawkach (początkowa dawka 1,2 mg, a po godzinie 0,6 mg, łącznie 1,8 mg) jest równie skuteczny jak w dużych (początkowo 1,2 mg, następnie 0,6 mg co godzinę przez 6 godzin, łącznie 4,8 mg), a przy tym lepiej tolerowany. W terapii napadów silnego bólu u pacjentów z niewielkim (GFR 50-80 ml/min) lub umiarkowanym (GFR 30-50 ml/min) upośledzeniem czynności nerek dostosowywanie zalecanej dawki nie jest konieczne.
Do niedawna niewiele wiedziano o interakcjach kolchicyny z innymi lekami. Ponieważ jest ona substratem dla enzymu CYP3A4 i transportera błonowego glikoproteiny P (P-gp – P-glycoprotein), podawanie jej z lekami hamującymi CYP3A4 lub P-gp zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z jej działaniem. Do takich leków należą cyklosporyna, erytromycyna i antagoniści kanału wapniowego, np. werapamil lub diltiazem. Inne silne inhibitory P-gp i CYP3A4 to: telitromycyna, ketokonazol, itrakonazol, inhibitory proteazy HIV i nefazodon. Zgodnie z wymogami FDA u pacjentów, u których stosuje się leki hamujące P-gp lub silnie hamujące CYP3A4, w ciągu 14 dni od zastosowania kolchicyny z powodu napadu dny moczanowej należy zmniejszyć dawkę lub zaprzestać jej podawania.
Szczegółowe informacje o zaleceniach dawkowania kolchicyny w określonych sytuacjach i jej interakcjach z innymi lekami znajdują się na stronie internetowej FDA. Inhibitory interleukiny 1β
Interleukina 1β (IL-1β) może odgrywać dużą rolę w rozwoju zapalenia w przebiegu dny moczanowej. Kryształy moczanu sodu pobudzają uwalnianie IL-1 przez monocyty i komórki jednojądrowe błony maziowej, a także przez złożony wielobiałkowy wewnątrzkomórkowy kompleks – inflamasom kriopiryny (NLRP3). Kriopiryna reguluje kaspazę 1, będącą proteazą, i kontroluje aktywacjęIL-1β. Gdy kaspaza 1 staje się aktywna i powoduje rozszczepienie pro-IL-1β w celu uwolnienia dojrzałej formy p17 IL-1β, powstaje aktywna IL-1β. Uwalnianie IL-1β sprzyja napływowi granulocytów obojętnochłonnych do stawów i rozwojowi zapalenia.
Dodaj do ulubionych