Postępowanie w otępieniu – nowe osiągnięcia

Choroba Alzheimera Nowe kryteria diagnostyczne choroby Alzheimera (AD – Alzheimer’s disease) zostały sformułowane w oparciu o podejście biologiczne do definicji choroby w połączeniu z nowymi informacjami pochodzącymi z badań neuroobrazowych, badań biomarkerów w płynie mózgowo-rdzeniowym oraz deterministycznych mutacji genetycznych. Powyższe kryteria, chociaż wciąż probabilistyczne, mają zastąpić poprzednie binarne podejście diagnostyczne:
• Czy jest to otępienie?
• Czy jest to choroba Alzheimera? Ma to na celu wczesne rozpoznanie jeszcze przed rozwinięciem się otępienia. W Wielkiej Brytanii jednak tylko kilka ośrodków ma dostęp do wszystkich wymaganych badań diagnostycznych. Patologia
W wyjaśnieniu patogenezy choroby Alzheimera wciąż największy nacisk kładzie się na hipotezę amyloidową, według której najważniejszą przyczyną tej choroby jest zmieniony metabolizm błonowego białka prekursorowego (APP – amyloid precursor protein) i powstawanie β-amyloidu (Aβ). Teoria ta wywodzi się częściowo z analizy rzadkich przypadków dziedzicznej autosomalnej dominującej postaci choroby Alzheimera związanej z deterministycznymi mutacjami w obrębie trzech różnych genów: APP , preseniliny 1 (najczęstszej) i preseniliny 2, które wpływają na zmianę w powstawaniu β-amyloidu. Mutacje te mogą odpowiadać w sumie tylko za 0,5% przypadków choroby Alzheimera. Genetyczna podatność na chorobę Alzheimera jest przekazywana w wyniku różnych polimorfizmów genetycznych, najważniejszym wydaje się allel E4 (ε4) apolipoproteiny E (ApoE), choć jego obecność nie jest ani wystarczająca, ani niezbędna do pojawienia się choroby. Niedawno w przesiewowych badaniach skanowania całego genomu (GWAS – genome-wide association studies) zidentyfikowano inne potencjalnie odpowiedzialne geny, spośród których wiele może być związanych z metabolizmem β-amyloidu. Toksyczne oligomery β-amyloidu mogą wpływać na białka strukturalne cytoplazmy neuronów. Zmiana fosforylacji i agregacji białka tau związanego z mikrotubulami pogarsza transport między aksonami, prowadzi do utraty połączeń synaptycznych i – co istotne – śmierci neuronów, a także do deficytów w zakresie neuroprzekaźników, szczególnie w układzie cholinergicznym przodomózgowia. Patologia białka tau (zwyrodnienie włókienkowe) i utrata synaps w większym stopniu koreluje z nasileniem otępienia niż obecność blaszek amyloidowych. Aktualne metody leczenia
Mimo postępów w rozumieniu mechanizmów patogenetycznych choroby Alzheimera nadal podstawą leczenia są metody związane z neuroprzekaźnikami. Inhibitory cholinoesterazy (ChEI – cholinesterase inhibitors) i memantyna [antagonista receptora NMDA (kwasu N-metylo-D-asparaginowego) – przyp. red.] są jedynymi lekami zarejestrowanymi w leczeniu otępienia typu Alzheimera. W Wielkiej Brytanii są rekomendowane (co jest równoznaczne z wystawianiem na nie recept) przez National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) w oparciu o dokładne i specjalistyczne analizy efektywności kosztów. Leki te działają objawowo, żaden z trzech dostępnych inhibitorów cholinoesterazy nie spowalnia przejścia łagodnych zaburzeń poznawczych (prodromalnej formy choroby Alzheimera) w otępienie. Leczenie modyfikujące przebieg choroby
Nadzieje związane z przyszłymi metodami leczenia oparte są na wczesnym podawaniu leków modyfikujących przebieg choroby. Różne metody są przedmiotem badań, poniżej wymieniono tylko niektóre:
• Immunoterapia (zarówno aktywna, jak i bierna), skierowana przeciwko β-amyloidowi, okazała się skuteczna w modelach zwierzęcych, ale toksyczna i mało skuteczna w badaniach klinicznych u ludzi.
• Badania nad pasywną immunoterapią (bapineuzamabem) trwają, ale ich wyniki wskazują na skuteczność jedynie w pewnych podgrupach pacjentów z chorobą Alzheimera (np. u nosicieli genu ApoE ε4).
• Stosowanie inhibitorów sekretaz (β i γ), które przekształcają APP w β-amyloid, to innametodamodyfikująca przebieg choroby oparta na teorii amyloidowej. Wyniki badań jednej z tych substancji – tarenflurbilu – w II fazie badań klinicznych były obiecujące, jednakże badania przerwano w III fazie. Badania inhibitora γ-sekretazy LY450139 (semagacestatu) nadal trwają [badania trwały w chwili powstania artykułu, w drugiej połowie 2010 r. firma Eli Lilly zadecydowała o ich zakończeniu i wycofaniu się z dalszego postępowania prowadzącego do rejestracji tego produktu leczniczego – przyp. red.].