Insulinoterapia a ryzyko rozwoju raka w cukrzycy

Leczenie cukrzycy Metformina Leki stosowane w cukrzycy mogą zwiększać lub zmniejszać związane z tą chorobą ryzyko raka. Wskazują na to wyniki populacyjnych badań kohortowych, w których wykazano zwiększoną umieralność z powodu nowotworów złośliwych wśród osób leczonych insuliną lub pochodnymi sulfonylomocznika w porównaniu z pacjentami otrzymującymi metforminę. Może to wynikać ze szkodliwego wpływu sulfonylomocznika i insuliny bądź z ochronnego działania metforminy. Badania pilotażowe indeksowane w bazie danych na temat cukrzycy wskazują na tę ostatnią zależność. Możliwym mechanizmem ochronnego działania metforminy jest pobudzenie kinazy białkowej aktywowanej przez monofosforan adenozyny, która może hamować rozwój guza. Analogi insuliny Przerywana suplementacja egzogennej insuliny jest często niewystarczająca do zaspokojenia fizjologicznych potrzeb pacjentów z cukrzycą, co powoduje hiperglikemię bądź hipoglikemię. Analogi insuliny powstały w wyniku modyfikacji insuliny ludzkiej, polegającej na podstawieniu niektórych aminokwasów i dodaniu pewnych sekwencji w celu opóźnienia lub przyspieszenia wchłaniania insuliny oraz wydłużenia lub skrócenia czasu jej działania. Wśród analogów wyróżnia się insuliny krótko i długo działające. W Anglii najczęściej przepisywaną insuliną krótko działającą jest aspart, zaś długo działającą – glargina. Jeśli pod wpływem tych insulin dochodzi do wzrostu mitogenności, może to mieć istotne znaczenie dla większości pacjentów, ponieważ leki te stosuje się zwykle przez wiele lat. Analogi insuliny a rozwój raka Możliwą zależność pomiędzy analogami insuliny a indukowaniem wzrostu komórek nowotworowych można uzasadnić teoretycznie. Czynnikiem przyspieszającym rozwój guza może być wzrost powinowactwa do receptora dla insuliny lub receptora dla IGF-I. Z niektórych badań in vitro wynika, że insuliny glargina, detemir i lispro charakteryzują się aktywnością proliferacyjną i antyapoptotyczną w hodowlach komórek rakowych. Glargina ma 6-8-krotnie większe powinowactwo do receptora dla IGF-I niż insulina ludzka. Pierwszy z opracowanych analogów insuliny – B10Asp – został wycofany w fazie przedrejestracyjnej z powodu zależnego od dawki wzrostu zapadalności na gruczolakoraki gruczołów mlecznych u szczurów. Analog ten charakteryzował się 6-krotnie zwiększonym powinowactwem do receptora dla IGF-I w porównaniu z insuliną ludzką i wolną dysocjacją od receptora dla insuliny, przez co mógł mieć działanie mitogenne. Badania obserwacyjne W 2009 r. opublikowano wyniki czterech retrospektywnych badań obserwacyjnych, w których analizowano zależność między stosowaniem analogów insuliny a rozwojem nowotworów złośliwych. Wyniki badania obserwacyjnego dużej kohorty pacjentów wzbudziły obawy o bezpieczeństwo stosowania glarginy. Ta pojedyncza publikacja mogła doprowadzić do szkodliwego i nieuzasadnionego zarzucenia powszechnie stosowanej wcześniej metody leczenia. Do weryfikacji wyników tej pracy powołano specjalny zespół doradczy, który zadecydował o konieczności przeprowadzenia trzech kolejnych badań poświęconych temu zagadnieniu. Badanie niemieckie
W oryginalnym niemieckim badaniu analizowano dane gromadzone na potrzeby ubezpieczeniowe. Oceniano cztery różne insuliny (glarginę, lispro, aspart i insulinę ludzką), przy czym z badania wykluczono pacjentów stosujących jednocześnie więcej niż jeden rodzaj insuliny. Stwierdzono korelację pomiędzy dawką insuliny a ryzykiem raka. W nieskorygowanej analizie, bez uwzględnienia dawki, insulina ludzka zwiększała ryzyko raka. Po uwzględnieniu różnic pod względem dawek ryzyko to odwróciło się i zanotowano zależny od dawki wzrost ryzyka raka związany ze stosowaniem glarginy w porównaniu z insuliną ludzką. Dodanie metforminy lub innego doustnego leku hipoglikemizującego nie zmniejszało tego ryzyka. Badanie to poddano krytyce, wskazując na możliwą odwrotną zależność przyczynowo-skutkową: osoby z grupy stosującej glarginę mogły mieć celowo zmniejszoną dawkę insuliny, a w konsekwencji wyższe stężenie glukozy, ponieważ były zakwalifikowane do grupy o większym ryzyku, także w kontekście ryzyka wystąpienia innych chorób, w tym związanej z chorobą nowotworową. Ponadto do badania kwalifikowano chorych na cukrzycę zarówno typu 1, jak i 2. Jest mało prawdopodobne, żeby osoby z cukrzycą typu 1 otrzymywały glarginę w monoterapii, mogły natomiast otrzymywać samą insulinę ludzką lub sam krótko działający analog (w pompie). To z kolei mogło zwiększać odsetek pacjentów z cukrzycą typu 2 w grupie stosującej glarginę. Poza tym u pacjentów z cukrzycą typu 2 częściej występuje insulinooporność, a zatem ryzyko rozwoju nowotworu złośliwego jest wyższe. Dane brytyjskie
W Wielkiej Brytanii ryzyko raka u pacjentów przyjmujących metforminę w monoterapii, pochodną sulfonylomocznika w monoterapii lub metforminę w skojarzeniu z podchodną sulfonylomocznika, jak też stosujących różne schematy leczenia z różnymi insulinami oceniano na podstawie analizy danych z podstawowej opieki zdrowotnej, gromadzonych przez Health Information Network. Wykazano podwyższone ryzyko występowania litych guzów u osób leczonych zarówno insuliną, jak i pochodnymi sulfonylomocznika w porównaniu ze stosującymi metforminę. Należy podkreślić, że te schematy nie zwiększały bezwzględnego ryzyka raka, a jedynie w porównaniu ze stosowaniem metforminy. Ponadto dodanie metforminy do pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny neutralizowało ryzyko raka. Analogi insuliny nie zwiększały ryzyka rozwoju raka w porównaniu z insuliną ludzką. Metformina zmniejszała ryzyko raka trzustki i okrężnicy, ale nie raka piersi i gruczołu krokowego. Badanie szkockie
Do analizy omawianego problemu w Szkocji wykorzystano ogólnokrajową bazę danych. Pacjentów leczonych insuliną podzielono na tych, którzy otrzymywali: wyłącznie glarginę, glarginę z inną insuliną (różnymi rodzajami insuliny ludzkiej i analogów insuliny) lub dowolnego rodzaju insulinę z wyłączeniem glarginy. Ogólnie nie zaobserwowano zwiększenia ryzyka nowotworu złośliwego u osób stosujących glarginę w porównaniu z tymi, które jej nie przyjmowały. W pogłębionej analizie wykazano zwiększoną zachorowalność na raka i zwiększone występowanie raka piersi u osób leczonych glarginą w monoterapii w porównaniu z osobami otrzymującymi glarginę w skojarzeniu z innymi insulinami. Pacjenci z grupy stosującej glarginę w monoterapii byli starsi i charakteryzowali się gorszą kontrolą glikemii. Znów mogło to odzwierciedlać błąd alokacji, polegający na stosowaniu przez pacjentów w gorszym stanie zdrowia glarginy, przyjmowanej raz dziennie – prostego schematu leczenia obniżającego ryzyko hipoglikemii. Jeśli ekspozycja na glarginę jest szkodliwa, trudno domniemywać, w jaki sposób dodanie innej insuliny mogłoby
zmniejszyć ryzyko z nią związane. Badanie szwedzkie
W badaniu szwedzkim schematy leczenia insuliną, podobne jak w analizie ze Szkocji, oceniano w oparciu o dane z ogólnokrajowego rejestru. Stwierdzono zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących glarginę w monoterapii w porównaniu z kobietami stosującymi inne insuliny. Znów, o ile nawet glargina ma szkodliwe działanie, to nie jest jasne, dlaczego ryzyko raka piersi w przypadku monoterapii jest wyższe niż w grupie osób stosujących glarginę z innymi insulinami. Kolejny raz nie można więc wykluczyć błędu alokacji. Metaanaliza wyników badań
W metaanalizie wyników badań z randomizacją i grupą kontrolną, sponsorowanej przez producenta, w której oceniano, czy insulina detemir zwiększa ryzyko raka, nie znaleziono dowodów na istnienie takiej zależności. Całkowita zapadalność na raka w metaanalizie była niska, co prawdopodobnie miało związek z kryteriami włączenia. W większości analizowanych badań w oparciu o kryteria wykluczenia nie brały udziału osoby z chorobami nowotworowymi.