Parykalcytol – agonista receptorów dla witaminy D – zmniejsza albuminurię w cukrzycy typu 2. Badanie kliniczne z randomizacją VITAL (VITamin D and omegA-3 triaL)

KOMENTARZ W cukrzycy typu 2 inhibitory ACE (angiotensin converting enzyme) lub sartany (ARB – angiotensin receptor blockers) mogą zmniejszać ryzyko chorób układu krążenia i nerek oraz umieralność. Pomimo optymalnej dawki inhibitora ACE lub sartanu utrzymuje się tzw. rezydualne (resztkowe) ryzyko chorób układu krążenia i nerek. Pomimo stosowania inhibitora ACE lub sartanu dłużej niż przez trzy miesiące jest ono proporcjonalne do wielkości utrzymującej się albuminurii. Trwają poszukiwania leków zmniejszających ryzyko rezydualne. Inhibitory reniny zmniejszają białkomocz, ale budzą obawy ich działania niepożądane. Antagoniści receptorów dla aldosteronu mogą podwyższać stężenie potasu. Heparynoidy są mało skuteczne. Obiecujące, ale niepełne i dostępne tylko w komunikatach zjazdowych, są trwające obecnie badania antyoksydantów i inhibitorów tworzenia produktów zaawansowanej glikacji. Lekiem przynoszącym nadspodziewane korzyści u pacjentów z cukrzycową chorobą nerek okazał się parykalcytol – pochodna witaminy D, selektywnie aktywująca receptory dla witaminy D, ale charakteryzująca się zmniejszoną zdolnością do podwyższania stężenia wapnia we krwi. Europejsko-amerykańskie badanie przeprowadzili wybitni znawcy tej problematyki pod kierownictwem prof. Dicka de Zeeuwa z Groningen (Holandia). Zwraca uwagę dość duża grupa pacjentów (spośród 904 badanych wybrano 281) i bardzo dobra naukowa jakość badania. Randomizację przeprowadzono za pomocą centralnego komputera, metodą IVRS (interactive voice response system) w stosunku 1:1:1. Metoda podwójnie ślepej próby polega na tym, że tabletki parykalcytolu w dawce 1 i 2 µg oraz placebo wyglądały tak samo, a prowadzący badanie oraz pacjenci nie wiedzieli, co komu podawano, aż do zakończenia badania i zgromadzenia wszystkich jego wyników. Analizę wyników przeprowadzono metodą intention to treat, czyli w grupach wyodrębnionych stosownie do przydziału losowego. Pozwala to na zachowanie wyjściowego stanu czynników zakłócających (confounding factors), bez możliwości jakiejkolwiek zmiany grup aż do zakończenia badania. U 42% chorych w grupie leczonych 2 µg parykalcytolu i u 14% otrzymujących 1 µg tego leku konieczne było podawanie go trzy razy w tygodniu, głównie z powodu znacznego zmniejszenia stężenia natywnego parathormonu (1-84, intact PTH – iPTH). Zaletą badania jest też ocena stężenia parykalcytolu w moczu i dobowego spożycia sodu (wykazano szczególne zmniejszenie białkomoczu u osób spożywających dużo sodu: >178 mmol/24h). Jest to bardzo ważne w świetle badań wykazujących oporność na inhibitory ACE i sartany u takich osób. Stosowanie parykalcytolu poprawiało eGFR i zmniejszało skurczowe ciśnienie tętnicze. Po odstawieniu leku oba te parametry powróciły do wartości sprzed leczenia. Parykalcytol nie miał wpływu na aktywność reninową osocza, stężenie aldosteronu, CRP i TNFα, ale nie można wykluczyć lokalnego wpływu na metabolizm i hemodynamikę w kłębuszkach nerkowych. Mechanizm zmniejszenia albuminurii przez parykalcytol może być związany z obniżeniem ciśnienia skurczowego. Niewielkie zmniejszenie GFR miało prawdopodobnie małe znaczenie, aczkolwiek parykalcytol mógł także mieć wpływ na metabolizm kreatyniny. Witamina D hamuje układ RAA na wielu etapach: reniny, receptorów (pro)reniny, angiotensynogenu, receptorów AT1 i konwertazy TNFα–TACE. Hamowanie TACE zwiększa ekspresję korzystnej konwertazy angiotensyny typu 2 – ACE 2. Witamina D powoduje szereg korzystnych zmian: zmniejsza TGFβ i NFκB, CRP , naciek makrofagami oraz proliferację i włóknienie, czego skutkiem jest hamowanie sklerotyzacji kłębuszków nerkowych. Korzystne jest też zwiększenie ekspresji nefryny i zmniejszenie złuszczania się megaliny pod wpływem witaminy D.