Leczenie przewlekłego kaszlu

Wprowadzenie Kaszel jest jedną z najczęstszych przyczyn zgłaszania się do lekarza. Kaszel ostry i podostry są zazwyczaj objawami zakażenia dróg oddechowych i zwykle ustępują w ciągu 2-8 tygodni samoistnie lub w wyniku leczenia choroby podstawowej, natomiast kaszel przewlekły, trwający >8 tygodni, jest poważnym problemem klinicznym. Kaszel jest jedynym objawemu ok. 1/3 pacjentów zgłaszających się do specjalistów chorób płuc. Częstość występowania przewlekłego kaszlu w populacji ogólnej ocenia się na 12%, w tym u 7% występuje ciężki kaszel, czyli taki, który ma znaczny wpływ na jakość życia. Przewlekły kaszel może upośledzać codzienną aktywność życiową, powodować bóle głowy, nietrzymanie moczu, omdlenia wazowagalne, prowadzić do izolacji społecznej, przyczyniać się do wystąpienia nerwicy i depresji. Może występować zarówno w chorobach układu oddechowego, jak i w innych schorzeniach. Dlatego aby skutecznie leczyć przewlekły kaszel, trzeba znać jego patomechanizm oraz wiedzieć, w jakich stanach chorobowych może występować. Patomechanizm kaszlu Wiedza dotycząca odruchu kaszlowego i jego regulacji pochodzi głównie z badań na zwierzętach. Kaszel powstaje w mechanizmie łuku odruchowego, w którego skład wchodzą: 1) receptory, 2) drogi nerwowe wstępujące, 3) ośrodek kaszlu w pniu mózgu, 4) drogi nerwowe zstępujące, 5) narząd efektorowy (mięśnie oddechowe). Pierwszym etapem pobudzenia odruchu kaszlowego jest odbieranie bodźców wywołujących kaszel przez receptory (nocyceptory), czyli zakończenia czuciowych włókien nerwowych zlokalizowane głównie w nabłonku dróg oddechowych oraz opłucnej, ale również poza drogami oddechowymi (przełyk, przepona, osierdzie, zewnętrzny przewód słuchowy i błona bębenkowa ucha). Klasyfikacja receptorów opiera się na szybkości przewodzenia impulsów oraz stopniu mielinizacji włókien nerwowych. Powstanie kaszlu wiąże się z aktywacją szybko adaptujących się receptorów (RARs – rapidly adapting receptors) oraz wolno przewodzących włókien bezmielinowych, tzw. włókien C. RARs są mechanoreceptorami pobudzanymi przez bodźce fizyczne, takie jak zmiana powietrzności miąższu płucnego, zmiana ciśnienia i rozciąganie ściany dróg oddechowych, a także pyły lub aerozole. Są one względnie niewrażliwe na bodźce chemiczne i mediatory stanu zapalnego, ale są pobudzane przez obrzęk błony podśluzowej dróg oddechowych lub śluz, powstające w wyniku działania mediatorów stanu zapalnego. Bezmielinowe włókna C, na których zakończeniach zlokalizowane są receptory TRPV1 (transient receptor potential vanilloid-1), pobudzane są przez substancje chemiczne, takie jak bradykinina, kapsaicyna (alkaloid papryki chili), histamina, hipertoniczny roztwór chlorku sodu, jony wodorowe bądź też przez wzrost temperatury powietrza (42-53˚C). Wraz z receptorem TRPV1 koekspresji ulega receptor TRPA1 (transient receptor potential cation channel), który jest pobudzany np. przez niską temperaturę, aldehydy dymu tytoniowego (akroleina) oraz produkty powstające w wyniku stresu oksydacyjnego w miejscu zapalenia. Pod wpływem pobudzenia zakończenia włókien C wydzielają neuropeptydy takie jak substancja P , neurokinina A, peptyd związany z genem kalcytoniny (CGRP – calcitonin gene-related peptide). Mediatory te odpowiedzialne są za rozwój stanu zapalnego w drogach oddechowych (wzrost przepuszczalności ścian naczyń włosowatych, nadprodukcja śluzu, obrzęk błony śluzowej). W ostatnim czasie wykazano, że w dużych oskrzelach świnek morskich znajdują się zmielinizowane, pobudzane przez kapsaicynę włókna Aδ, które są szczególnie wrażliwe na punktowo działający czynnik mechaniczny (mechanoreceptory) – są to tzw. receptory dotykowe. Kaszel uznaje się za odruch wagalny, ponieważ większość wstępujących i zstępujących włókien nerwowych łuku odruchowego kaszlu znajduje się w nerwie błędnym. Odruch kaszlowy podlega modyfikacji obwodowej (receptory) na poziomie zwojów oraz ośrodkowo. Pobudliwość receptorów RARs i włókien C zależy od morfologicznego i czynnościowego stanu dróg oddechowych, a przede wszystkim błony śluzowej. Do kaszlu dochodzi najczęściej w wyniku drażnienia receptorów przez nadmierną ilość wydzieliny, aspirację ciała obcego oraz mediatory zapalne wyzwalane w przebiegu chorób infekcyjnych i alergicznych, a także przez substancje chemiczne i bodźce fizyczne, takie jak zmiany temperatury i obniżenie pH. Zniszczenie nabłonka dróg oddechowych z odsłonięciem zakończeń nerwowych obniża próg reaktywności receptorów kaszlu i powoduje ich nadmierne uwrażliwienie. Dlatego pobudzane są przez bodźce, które w warunkach prawidłowych nie spowodowałyby ich pobudzenia. Integracja impulsów dośrodkowych, przewodzonych przede wszystkim przez włókna nerwu błędnego, dokonuje się dzięki neuronom przekaźnikowym jąder pasma samotnego (tractus solitarius) w ośrodku kaszlu w pniu mózgu. Wagotomia lub zablokowanie przekaźnictwa w nerwie błędnym przez leki znieczulenia miejscowego znoszą kaszel u ludzi. Do ośrodka kaszlu w rdzeniu przedłużonym dochodzą również impulsy z nerwów czaszkowych, z podwzgórza, rdzenia kręgowego i kory mózgowej. Wpływ ośrodków nadrzędnych kory mózgowej tłumaczy możliwość świadomego powstrzymywania kaszlu oraz zniesienie kaszlu pod wpływem hipnozy. Zasady postępowania w przewlekłym kaszlu W 2004 r. opublikowano wytyczne European Respiratory Society (ERS) dotyczące diagnostyki i leczenia przewlekłego kaszlu. W populacji europejskiej do najczęstszych przyczyn przewlekłego kaszlu u osób niepalących, niestosujących inhibitorów ACE, u których wynik spirometrii jest prawidłowy, należą astma oskrzelowa, choroba refluksowa przełyku (GERD – gastroesophageal reflux disease) oraz zespół ściekania wydzieliny po tylnej ścianie gardła (PNDS – post nasal drip syndrome). Choroby te odpowiadają za 90% przypadków przewlekłego kaszlu. Często zdarza się, że u pacjenta występuje kilka chorób, które mogą być przyczyną przewlekłego kaszlu. W wytycznych zaleca się, aby u pacjentów nieprzyjmujących inhibitorów ACE, u których wyniki badania spirometrycznego i radiologicznego badania klatki piersiowej są prawidłowe, empirycznie zastosować potrójne leczenie: przeciwastmatyczne, przeciwrefluksowe i przeciwhistaminowe. Wątpliwości może budzić zastosowanie wziewnych glikokortykosteroidów u chorych, u których wykluczono astmę na podstawie badania spirometrycznego z próbą rozkurczową. Zanim wdrożone zostaną wziewne glikokortykosteroidy, celowe wydaje się pogłębienie diagnostyki astmy. Wykonując wziewną próbę prowokacyjną z histaminą lub metacholiną, można z całą pewnością wykluczyć nadreaktywność oskrzeli i wariant kaszlowy astmy (zespół Corrao) i nie stosować wówczas wziewnych glikokortykosteroidów. Stosowanie tych leków pomimo ujemnej próby prowokacyjnej jest uzasadnione tylko w przypadku kaszlu nieastmatycznego reagującego na leczenie glikokortykosteroidami. Sytuacja taka ma miejsce, gdy w indukowanej plwocinie obecne są eozynofile w znamiennej ilości (>3%), a stężenie tlenku azotu w powietrzu wydychanym (eNO – exhaled nitric oxide) jest podwyższone podobnie jak w astmie. U takich pacjentów należy rozpoznać eozynofilowe zapalenie oskrzeli. Według niektórych autorów zespół ten może być odpowiedzialny nawet za 30% wszystkich przypadków przewlekłego kaszlu. Dlatego jeżeli badanie indukowanej plwociny oraz wziewna próba prowokacyjna nie są dostępne, należy stosować empirycznie wziewne glikokortykosteroidy i obserwować, czy takie leczenie jest skuteczne. Nie ma wytycznych dotyczących wielkości stosowanej dawki. Obserwowano znamienne zmniejszenie eozynofilii i zmniejszenie kaszlu przy stosowaniu budezonidu w dawce 400 µg dwa razy dziennie. W przypadkach bardzo nasilonego kaszlu lub jeśli reakcja na wziewne glikokortykosteroidy jest częściowa, istnieją przesłanki do leczenia przez tydzień doustnymi glikokortykosteroidami (prednizon 40 mg/24 h lub inny lek w równoważnej dawce).