Leki przeciwpadaczkowe – przewodnik dla nieneurologów

Wstęp Historia leków przeciwpadaczkowych rozpoczyna się w połowie XIX w., gdy zaczęto stosować związki bromu. W pierwszych dekadach XX w. do praktyki klinicznej weszły fenobarbital i fenytoina. W latach 60. i 70. standardem w leczeniu padaczki stało się (i pozostaje do dziś) stosowanie walproinianu sodu (kwasu walproinowego) i karbamazepiny. W latach 90. pojawiły się leki nowej generacji. Obecnie w Wielkiej Brytanii zarejestrowano 21 leków przeciwpadaczkowych, tak więc wybór sposobu leczenia jest trudny. Względy etyczne wykluczają prowadzenie badań klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby oceniających skuteczność nowych leków przeciwpadaczkowych w monoterapii. Przeprowadza się więc krótkie, kontrolowane placebo badania kliniczne, na podstawie których substancje te uzyskują rejestrację jako terapia dodatkowa u pacjentów z oporną na leczenie padaczką ogniskową. W badaniach tych określa się odsetek pacjentów, u których leczenie jest skuteczne, czyli takich, u których doszło do redukcji liczby napadów co najmniej o 50%. Chorzy na padaczkę oporną na leczenie nie są reprezentatywni dla ogólnej populacji chorych na tę chorobę, dlatego ograniczona jest możliwość praktycznego wykorzystania danych uzyskanych z tych badań. W badaniach porejestracyjnych ocenia się długoterminowe skutki leczenia, czego przykładem może być wykrycie ograniczenia pola widzenia u pacjentów przyjmujących wigabatrynę. Badania te wykazały, że nowe leki przeciwpadaczkowe stosowane w monoterapii są równie skuteczne jak leki klasyczne. Włączanie leków przeciwpadaczkowych Wybór leku przeciwpadaczkowego w przypadku pacjenta z nowo zdiagnozowaną padaczką może być złożonym problemem i zależy od wieku pacjenta, współwystępujących chorób, innych przyjmowanych leków, prawdopodobieństwa zajścia w ciążę i typu padaczki. W ustalaniu rozpoznania i inicjowaniu terapii powinien uczestniczyć doświadczony specjalista. W leczeniu początkowym, w zależności od tego, czy stwierdzono napady uogólnione, czy ogniskowe (z wtórnym uogólnieniem lub bez niego), preferuje się stosowanie określonych leków. Z niedawno opublikowanego wieloośrodkowego badania SANAD wynika, że w padaczkach o ogniskowym początku lamotrygina jest równie skuteczna jak karbamazepina i lepiej tolerowana, tak więc może być lekiem pierwszego rzutu. Terapia kwasem walproinowym wciąż cechuje się najwyższą skutecznością i najlepszą tolerancją w leczeniu padaczek uogólnionych. Od dawna wiele wątpliwości budziła kwestia włączania leków przeciwpadaczkowych po pierwszym, nieprowokowanym napadzie. W badaniu MESS wykazano, że włączenie leczenia po pierwszym napadzie zmniejsza częstość kolejnych napadów w ciągu następnych dwóch lat, lecz nie wpływa na odsetek remisji w obserwacji długoterminowej i nie prowadzi do spadku liczby nagłych niewyjaśnionych zgonów pacjentów z padaczką (SUDEP – sudden unexplained death in epilepsy) w porównaniu z leczeniem opóźnionym (rozpoczętym po dwóch lub więcej napadach). Dzięki pozostałym wynikom badania MESS zidentyfikowano trzy czynniki związane z wysokim ryzykiem nawrotu napadów, mogące stanowić wskazanie do natychmiastowego włączenia leczenia. Są to: wcześniejsze występowanie choroby neurologicznej, nieprawidłowy zapis elektroencefalograficzny (EEG) i co najmniej dwa napady w wywiadzie. Wystąpienie u pacjenta pierwszego napadu padaczkowego zawsze wymaga skierowania go do neurologa, ale jeśli wystąpi któryś z wymienionych czynników, konsultacja ta musi być przeprowadzona bezzwłocznie. Po dobraniu skutecznego leku przeciwpadaczkowego stosowanego w monoterapii (można sprawdzić dwa lub trzy leki) u ponad 70% pacjentów osiąga się pełną kontrolę napadów. U pozostałych napady wciąż występują, przez co konieczne jest stosowanie jednocześnie co najmniej dwóch leków przeciwpadaczkowych. Sytuacja ta jest wyzwaniem dla neurologów i dla lekarzy innych specjalności. Należy pamiętać, że często zdarzają się błędy diagnostyczne – to zagadnienie wykracza jednak poza ramy tego artykułu. Leki przeciwpadaczkowe a stany nagłe Pacjent z padaczką może zostać przyjęty do szpitala z innych powodów i otrzymać zalecenie, aby nie przyjmować doustnie żadnych pokarmów i leków (nil per os). Ta sytuacja wymaga szczególnej uwagi, gdyż większość leków przeciwpadaczkowych stosuje się doustnie dwa lub trzy razy dziennie z powodu krótkiego czasu półtrwania. Ich odstawienie może szybko doprowadzić do wystąpienia napadów opornych na leczenie lub stanu padaczkowego. Dotyczy to szczególnie odstawienia barbituranów (najczęściej fenobarbitalu). Konieczne jest wówczas dożylne podanie stosowanych przez pacjenta leków przeciwpadaczkowych. W postaci preparatów do podawania dożylnego dostępne są: fenytoina, fenobarbital [w Polsce niedostępny w postaci dożylnej – przyp. red.], kwas walproinowy, lewetyracetam i większość benzodiazepin [w Polsce diazepami klonazepam – przyp. red.], natomiast lamotrygina, karbamazepina i topiramat nie są dostępne w tej postaci. Karbamazepina jest dostępna w postaci czopków doodbytniczych [w Polsce niedostępna w postaci czopków – przyp. red.] do krótkotrwałego stosowania, lecz możliwość dostosowania dawki do potrzeb pacjenta i skuteczność leku podawanego w ten sposób są ograniczone. Jeśli konieczna jest zmiana leku przeciwpadaczkowego, zaleca się konsultację neurologiczną. Podobny problem dotyczy pacjentów z zaburzeniami świadomości lub połykania, a także w przebiegu stanu padaczkowego. Należy wówczas podjąć starania, aby podać leki dojelitowo. W tym celu można zastosować sondę donosową lub wykonać zabieg przezskórnej gastrostomii endoskopowej. Po uzyskaniu dostępu dojelitowego należy bezzwłocznie podać kolejną dawkę leku, niezależnie od tego, czy jest to zgodne z ustalonym schematem dawkowania, i rozważyć zastosowanie schematu wysycającego, jeśli pacjent pominął kilka dawek leku. Popularne leki przeciwpadaczkowe są dostępne również w postaci roztworów. Należy pamiętać, że fenytoina w zawiesinie [w Polsce niedostępna – przyp. red.] ma inną biodostępność, dlatego 90 mg fenytoiny w postaci zawiesiny = 100 mg fenytoiny w postaci tabletek. Przy zmianie postaci tego leku trzeba zatem zachować szczególną ostrożność. Stężenie leków przeciwpadaczkowych we krwi – kiedy i dlaczego je oznaczać? Rutynowe oznaczanie stężeń leków przeciwpadaczkowych we krwi nie jest konieczne. Dawkę ustala się na podstawie obrazu klinicznego, na który składa się częstość napadów i występowanie działań niepożądanych, a nie na podstawie stężenia leku we krwi. U niektórych pacjentów napady ustępują przy stężeniu mniejszym od terapeutycznego, a inni tolerują stężenia przekraczające ten zakres, bez objawów zatrucia. Według wytycznych obowiązujących w Wielkiej Brytanii stężenie leku we krwi oznacza się, gdy dochodzi do interakcji lekowych, gdy podejrzewa się zatrucie lekiem oraz w trudnych przypadkach, w celu monitorowania przestrzegania zaleceń. Wyjątkiem od tej reguły jest fenytoina; ze względu na kinetykę rzędu zerowego leku małe zmiany dawki mogą doprowadzić do istotnych fluktuacji jego stężenia w surowicy. Z tego względu zalecane jest oznaczenie stężenia fenytoiny we krwi zwykle tydzień po zmianie dawki, ale wynik tego badania należy zawsze interpretować, biorąc pod uwagę obraz kliniczny. Autorzy zalecają rutynowe oznaczenia stężeń leków przeciwpadaczkowych tylko w sytuacji, gdy na oddział ratunkowy trafia pacjent w stanie padaczkowym, a informacje kliniczne są niedostępne. Wyniki należy interpretować w kontekście zebranego później wywiadu. Po włączeniu fenytoiny podawanej dożylnie (w dawce wysycającej) oznaczenie stężenia leku w ciągu kolejnych 24 h ułatwia określenie dobowej dawki w dalszej terapii. Częstą przyczyną niepowodzeń terapeutycznych w leczeniu stanu padaczkowego jest zbyt mała dawka fenytoiny.