Czy dodawać fibrat do statyny?

Opis przypadku 60-letni mężczyzna z chorobą wieńcową i cukrzycą zgłosił się do poradni lekarza rodzinnego w celu wykonania rutynowej oceny stopnia dyslipidemii, z powodu której otrzymuje statynę. Wyniki lipidogramu wykonanego na czczo były następujące: cholesterol LDL 70mg/dl, triglicerydy 200mg/dl i cholesterol HDL 30 mg/dl. Czy temu pacjentowi należy zlecić dodatkowe przyjmowanie fenofibratu? Osoby z cukrzycą typu 2 to grupa o podwyższonym ryzyku wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych. Zgodnie z zaleceniami NCEP ATP III (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel), dotyczącymi leczenia dyslipidemii, docelowym stężeniem cholesterolu LDL jest <100 mg/dl (opcjonalnie <70 mg/dl), cholesterolu HDL >40 mg/dl, a triglicerydów <150 mg/dl. Zalecenia przewidują stosowanie statyny w skojarzeniu z fenofibratemu pacjentów z podwyższonym stężeniem triglicerydów i niskim poziomem cholesterolu HDL pomimo stosowania statyny w monoterapii. Nie dowiedziono korzystnego wpływu leczenia skojarzonego na przeżycie Wiadomo, że podawanie fibratu w monoterapii osobom z cukrzycą typu 2 zmniejsza częstość występowania ciężkich incydentów sercowo-naczyniowych. Wiemy również, że dodanie fibratu do statyny ułatwia osiągnięcie pożądanych stężeń cholesterolu HDL i triglicerydów. Niemniej brakuje dowodów wyższości leczenia skojarzonego przy użyciu fibratu i statyny nad statyną stosowaną w monoterapii pod względem wpływu na przeżycie. Ponadto istnieje obawa, że leczenie skojarzone może powodować podwyższone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Do czasu ukazania się wyników badania, którego dotyczy niniejsza publikacja, zagadnień związanych z całkowitymi korzyściami (i ryzykiem) wynikającymi z łączenia fibratów ze statynami u pacjentów z cukrzycą i dyslipidemią nie analizowano w dużych badaniach z randomizacją i grupą kontrolną. Podsumowanie wyników badania Statyna + fibrat = minimalne korzyści dla większości pacjentów Projekt badawczy ACCORD (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) należy do największych badań klinicznych przeprowadzonych wśród chorych na cukrzycę typu 2 z wysokim ryzykiem wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych. Analizowano trzy strategie zmniejszania ryzyka wystąpienia ciężkich incydentów sercowo-naczyniowych: intensywniejsze (w porównaniu ze standardowym leczeniem hipoglikemizującym) obniżanie stężenia glukozy we krwi, intensywne obniżanie ciśnienia tętniczego w porównaniu ze standardową kontrolą wartości ciśnienia oraz leczenie zaburzeń lipidowych przy użyciu dwóch leków – fibratu skojarzonego ze statyną – w porównaniu ze statyną stosowaną w monoterapii. Niniejsze podsumowanie koncentruje się na lipidowym ramieniu badania ACCORD. Wszyscy uczestnicy badania mieli cukrzycę typu 2, a stężenie HbA_1c ≥7,5%. Do badania kwalifikowano pacjentów w wieku 40-79 lat z klinicznie udowodnioną chorobą wieńcową oraz pacjentów w wieku 55-79 lat z subkliniczną postacią choroby wieńcowej lub ≥2 czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego innymi niż cukrzyca. Do lipidowego ramienia próby kwalifikowano pacjentów ze stężeniem cholesterolu LDL w zakresie od 60 do 180 mg/dl, stężeniem cholesterolu HDL <55 mg/dl u kobiet i osób rasy czarnej i <50 mg/dl we wszystkich pozostałych grupach oraz ze stężeniem triglicerydów <750 mg/dl u osób niestosujących leczenia hipolipemizującego i <400 mg/dl u osób stosujących to leczenie. Uczestnicy (n=5518) rozpoczęli udział w badaniu od fazy otwartej, w której otrzymywali symwastatynę w dawce 20 mg, zwiększanej w przypadku nieuzyskania docelowych wartości cholesterolu LDL. Po upływie miesiąca pacjentów losowo przydzielono do grupy stosującej fenofibrat lub placebo. Średni czas obserwacji wynosił 4,7 roku. • Pierwszorzędowym punktem końcowym był pierwszy ciężki incydent sercowo-naczyniowy, w tym zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych. Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego w ciągu roku wynosiła 2,2% (n=291) w grupie stosującej fenofibrat i statynę oraz 2,4% (n=310) w grupie stosującej placebo. Różnica pomiędzy grupami była statystycznie nieznamienna (p=0,32). W analizie z podziałem na płci pierwszorzędowy punkt końcowy w 4,7-letnim okresie obserwacji wystąpił u 11,2% mężczyzn z grupy stosującej fenofibrat i statynę oraz u 13,3% mężczyzn z grupy przyjmującej placebo. U kobiet analogiczne parametry przybrały wartości odpowiednio 9,1% i 6,6% (p=0,01). Podsumowując, leczenie skojarzone przyniosło niewielką korzyść mężczyznom i okazało się szkodliwe dla kobiet. • W analizie przeprowadzonej w podgrupach wykazano dodatkową korzyść ze stosowania fenofibratu u pacjentów z wysokim wyjściowym stężeniem triglicerydów (≥204 mg/dl) i towarzyszącym mu bardzo niskim wyjściowym stężeniem cholesterolu HDL (≤34 mg/dl). Osoby spełniające te kryteria stanowiły 16% łącznej liczby uczestników. Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego w tej podgrupie pacjentów oceniono na 12,4% wśród osób stosujących jednocześnie fenofibrat i statynę oraz 17,3% u osób otrzymujących placebo (p=0,057). Liczba osób, które należało leczyć, żeby uniknąć jednego ciężkiego incydentu sercowo-naczyniowego, podczas 4,7 roku obserwacji wynosiła 20. • Działania niepożądane były porównywalne w obu grupach. U niewielkiej liczby pacjentów doszło do wzrostu stężenia aminotransferazy alaninowej powyżej trzykrotności górnej granicy wartości prawidłowych (1,9% w grupie stosującej fenofibrat i statynę oraz 1,5% w grupie stosującej statynę). Podawanie badanego leku przerwano u 66 pacjentów (2,4%) z grupy przyjmującej fenofibrat i statynę (podawanie placebo przerwano u 30 pacjentów [1,1%] z grupy otrzymującej statynę). Dawkę fenofibratu lub statyny zmniejszono u 440 pacjentów (15,9%) z grupy stosującej fenofibrat i placebo oraz u 194 pacjentów (7%) z grupy leczonej statyną. Powodem redukcji dawki było obniżenie wartości współczynnika przesączania kłębuszkowego. Nie wystąpiły znamienne różnice w częstości przeprowadzania hemodializ ani częstości występowania schyłkowej choroby nerek (75 pacjentów z grupy stosującej fenofibrat i statynę i 77 pacjentów z grupy przyjmującej statynę). Co nowego Uzyskaliśmy dowody na to, że leczenie skojarzone nie zmniejsza ryzyka Niniejsze badanie przyniosło odpowiedź na pomijane dotychczas pytanie o skuteczność leczenia skojarzonego przy użyciu fibratu i statyny u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka z cukrzycą typu 2. Wyniki nie potwierdzają zasadności rutynowego stosowania leczenia skojarzonego jako alternatywy dla statyny podawanej w monoterapii u większości pacjentów z cukrzycą. W szczególności leczenie skojarzone przy użyciu symwastatyny i fenofibratu nie zmniejszyło ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego, udaru ani zgonu związanego z chorobą układu krążenia w porównaniu z symwastatyną stosowaną w monoterapii. Z badania wynika również, że kobiety z cukrzycą i hiperlipidemią nie powinny być leczone jednocześnie statyną i fibratem. Z kolei korzyść z leczenia skojarzonego u mężczyzn (n=50) jest znikoma. Grupą, w której terapia skojarzona przyniosła najlepsze rezultaty, okazały się osoby z wyjściowym stężeniem cholesterolu HDL ≤34 mg/dl i wyjściowym stężeniem triglicerydów ≥204 mg/dl. Niemniej znalazło się w niej jedynie 16% wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniu, a różnica na korzyść leczenia skojarzonego była bliska granicy znamienności statystycznej. Pomimo tych zastrzeżeń stosowanie terapii skojarzonej w tak zdefiniowanej grupie pacjentów wydaje się uzasadnione, przynajmniej do czasu uzyskania wiążących dowodów badawczych.