Leczenie nadczynności tarczycy jodem promieniotwórczym

Problem kliniczny Nadczynność tarczycy występuje głównie u kobiet. Jawna nadczynność tarczycy, definiowana jako zmniejszone poniżej normy stężenie tyreotropiny oraz zwiększone stężenie fT₃ lub fT₄, rozwija się u około 0,6% kobiet. Z przeglądu kilku dużych badań wynika, że zachorowalność na nadczynność tarczycy wynosi około 0,4 na 1000 kobiet na rok, wśród mężczyzn zaś to ≤25% przypadków stwierdzanych wśród kobiet. W USA częstość występowania subklinicznej nadczynności tarczycy (zmniejszone stężenie tyreotropiny przy prawidłowych stężeniach fT₃ i fT₄) wynosi 0,7%. Choroba Gravesa-Basedowa jest tam najczęstszą przyczyną nadczynności tarczycy we wszystkich grupach wiekowych. Z kolei w populacjach mieszkających na terenach, gdzie stwierdzony jest niedobór jodu, częstość występowania toksycznych gruczolaków oraz wola wieloguzkowego toksycznego wzrasta wraz z wiekiem. U osób starszych zmiany te są powszechniejsze niż choroba Gravesa-Basedowa. Nieleczona nadczynność tarczycy może powodować zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym migotanie przedsionków, kardiomiopatię i przewlekłą niewydolność serca. W przebiegu ciężkiej nadczynności tarczycy (lub przełomu tarczycowego) śmiertelność sięga 20 do 50%. Nieleczona nadczynność tarczycy prowadzi do zwiększonego obrotu kostnego, a w konsekwencji do osteoporozy i złamań osteoporotycznych. Patofizjologia i skuteczność leczenia Hormony tarczycowe działają po związaniu się ze specyficznymi receptorami, które łączą się z odpowiednimi fragmentami DNA w wielu genach zwanymi elementami odpowiedzi na hormony tarczycowe (thyroid hormone response elements), modyfikując transkrypcję genów we wszystkich tkankach. Opisano również wiele działań pozagenomowych. Do takich mechanizmów zaliczyć można wzrost ekspresji receptorów β-adrenergicznych i produkcji cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP – cyclic adenosine monophosphate), ekspresję różnych izoform cAMP i zmniejszenie ekspresji hamujących podjednostek białka G. Wszystkie te mechanizmy prowadzą do zwiększonej termogenezy. Nadczynność tarczycy ma niekorzystny wpływ nie tylko na układ krążenia i kości, lecz także na pozostałe układy i narządy. Nadmierna aktywacja układu współczulnego prowadzi do pobudzenia i bezsenności. Z powodu zwiększonego zużycia tlenu, niedokrwistości i osłabienia mięśni oddechowych może pojawić się duszność. Pobudzenie pracy jelit skutkuje biegunką, a miopatia objawia się osłabieniem siły mięśni proksymalnych. Choroba Gravesa-Basedowa jest schorzeniem autoimmunologicznym wywołanym przez przeciwciała będące agonistami receptorów tyreotropinowych. Taka stymulacja prowadzi do niekontrolowanej syntezy hormonów tarczycowych. Spontaniczna remisja choroby występuje u około 30% pacjentów. U około 1/3 pacjentów obserwowana jest oftalmopatia objawiająca się naciekiem zapalnym w około- i zagałkowej tkance łącznej oraz tłuszczowej, a także w mięśniach okołogałkowych. Oftalmopatia jest patognomiczna dla choroby Gravesa-Basedowa. Receptory tyreotropinowe znajdują się na fibroblastach oraz adipocytach i najprawdopodobniej są celem autoprzeciwciał odpowiedzialnych za rozwój oftalmopatii. W przebiegu gruczolaka toksycznego i wola wieloguzkowego toksycznego dochodzi do autonomicznej, niekontrolowanej syntezy hormonów tarczycowych. W niektórych przypadkach przyczyną jest mutacja genu receptora tyreotropinowego prowadząca do konstytutywnej aktywności receptora. Gruczolak toksyczny i wole wieloguzkowe nie wiążą się z występowaniem oftalmopatii. Choroby te nie ustępują samoistnie poza przypadkami nadczynności wywołanej podażą farmakologicznych dawek jodu lub, rzadko, samoistnego udaru niedokrwiennego gruczolaka. Jod jest substratem do syntezy hormonów tarczycowych i jest aktywnie transportowany do komórek pęcherzykowych tarczycy przez symporter jodowy. Tam zostaje utleniony i związany kowalencyjnie z resztami tyrozylowymi tyreoglobuliny. Łączenie się jodowanych reszt tyrozylowych prowadzi do powstania T₄ i T₃, które są magazynowane w koloidzie. Jod promieniotwórczy (¹³¹I) jest metabolizowany podobnie. Emituje on promieniowanie β, które prowadzi do martwicy tkanki tarczycowej, co hamuje czynność tarczycy w ciągu 6 do 18 tygodni lub dłużej. W prawidłowej tkance tarczycowej tyreotropina jest konieczna do stymulacji wychwytu jodu przez komórki pęcherzykowe. W chorobie Gravesa-Basedowa przeciwciała przeciw receptorom tyreotropinowym aktywują je, co skutkuje gromadzeniem jodu promieniotwórczego w całym gruczole tarczowym. W przeciwieństwie do tego w przypadku toksycznego gruczolaka lub wola guzkowego toksycznego nadczynność tarczycy hamuje wydzielanie tyreotropiny i jod promieniotwórczy gromadzi się tylko w tkance autonomicznej tarczycy (tj. niepodlegającej prawidłowej regulacji przez tyreotropinę). Niemniej, gdy stężenie tyreotropiny wraca do normy lub jest zwiększone na skutek terapii tyreostatykami przed podaniem jodu promieniotwórczego, gromadzi się on zarówno w autonomicznej, jak i prawidłowej tkance tarczycy. Doświadczenie kliniczne Jod promieniotwórczy w leczeniu nadczynności tarczycy w przebiegu choroby Gravesa-Basedowa stosuje się od lat 40. XX w. Wnioski dotyczące jego skuteczności wynikają przede wszystkim z dużego doświadczenia klinicznego, a nie z badań klinicznych prowadzonych z randomizacją. W kontrolowanym badaniu z randomizacją obejmującym 179 pacjentów z nadczynnością tarczycy w przebiegu choroby Gravesa-Basedowa porównano skuteczność terapii jodem promieniotwórczym z leczeniem operacyjnym i stosowaniem tyreostatyków. Do grupy pacjentów leczonych jodem promieniotwórczym nie włączono pacjentów <35. r.ż. Spośród 71 pacjentów otrzymujących 18-miesięczne leczenie tiamazolem u 16% wystąpiły działania niepożądane, 6% miało niewystarczającą odpowiedź na leczenie, a 37% miało nawrót choroby. U żadnego spośród 67 pacjentów leczonych operacyjnie nie stwierdzono komplikacji, a 6% miało nawrót choroby. U 39 z 41 osób leczonych jodem promieniotwórczym rozwinęła się niedoczynność tarczycy, pozostałe dwie odmówiły zaleconego im leczenia. Średnia pierwsza dawka jodu promieniotwórczego była stosunkowo mała (6,8 mCi [252 MBq]), a 18 pacjentom trzeba było podać więcej niż jedną dawkę. Według wyników badania oftalmopatia nasiliła się u pacjentów leczonych jodem promieniotwórczym w porównaniu z osobami otrzymującymi alternatywne leczenie: jej zaostrzenie stwierdzono u 10% pacjentów stosujących tiamazol, 16% pacjentów poddanych zabiegowi chirurgicznemu i 33% leczonych jodem promieniotwórczym. Niemniej zadowolenie pacjentów z leczenia bezpośrednio po jego zakończeniu oraz 14-21 lat później było podobne we wszystkich grupach.