Leczenie zakrzepicy żył głębokich: odpowiedzi na siedem najważniejszych pytań

Zakrzepica tętnicza i żylna stanowią główną przyczynę zachorowań i zgonów w Stanach Zjednoczonych. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE – venous thromboembolism) występuje każdego roku u około 100 na 100 000 Amerykanów (0,1%), a liczba zachorowań na nią jest znacznie większa wśród pacjentów hospitalizowanych. Wskaźnik zapadalności oraz wczesnej umieralności po wystąpieniu pierwszego epizodu zwiększa się z wiekiem. Umieralność oraz ryzyko zatorowości płucnej (PE – pulmonary embolism) po wystąpieniu zakrzepicy żył głębokich (DVT – deep vein thrombosis) zależą od jej umiejscowienia i skuteczności leczenia. Proksymalna zakrzepica żył głębokich wiąże się z większym prawdopodobieństwem wystąpienia zatorowości płucnej. Wśród pacjentów z zatorowością płucną liczba zgonów w ciągu 3 miesięcy od ustalenia rozpoznania może wynosić nawet 17%. Podstawowym sposobem prewencji i leczenia choroby zakrzepowo-zatorowej jest terapia przeciwzakrzepowa. Pacjenci z tą chorobą po wypisaniu ze szpitala są prowadzeni przez lekarzy rodzinnych. Terapię można prowadzić za pomocą: heparyny niefrakcjonowanej (UFH – unfractionated heparin), heparyn drobnocząsteczkowych (LMWH – low-molecular-weight heparins), pośredniego inhibitora czynnika Xa – fondaparynuksu, bezpośrednich inhibitorów trombiny oraz antagonistów witaminy K. Wszystkie te leki są skuteczne, ale aby właściwie je stosować, należy pamiętać o uwarunkowaniach klinicznych i ograniczeniach, jakie niesie terapia z ich wykorzystaniem. Ważne szczegółowe informacje dotyczące optymalnego stosowania tych leków przedstawiono w ósmym wydaniu zaleceń ACCP (American College of Chest Physicians) – Evidence-based Clinical Practice Guidelines – z 2008 r. Postępowanie zgodnie z tymi wytycznymi w celu maksymalizacji bezpieczeństwa pacjentów oraz minimalizacji zarówno kosztów, jak i niedogodności rodzi jednak wiele pytań ze strony lekarzy rodzinnych. Odpowiedzi przedstawione w artykule ułatwią uzyskanie maksymalnych korzyści z terapii. 1. Jakie metody można stosować w warunkach ambulatoryjnych w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej? Zakrzepicę żył głębokich można leczyć za pomocą LMWH – dalteparyny, enoksaparyny lub tynzaparyny [w Polsce stosuje się głównie dalteparynę, enoksaparynę i nadroparynę – przyp. red.] – bądź inhibitora czynnika Xa – fondaparynuksu, do których dołącza się warfarynę. W warunkach ambulatoryjnych nie zaleca się stosowania UFH. Szpitalne leczenie za pomocą tego leku będzie konieczne głównie u pacjentów otyłych lub z klirensem kreatyniny <30 ml/min. Podejmowano próby ambulatoryjnego leczenia zatorowości płucnej opartego na klinicznych regułach predykcyjnych, które służą do stratyfikacji pacjentów w zależności od czynników ryzyka, ale nie wykazano jednoznacznie bezpieczeństwa i skuteczności takiego postępowania. Reguły predykcyjne są dostępne w internecie pod adresem: http://www.medicalcriteria.com/criteria/car_thrombosis.htm. Heparyny drobnocząsteczkowe i fondaparynuks nie zostały zarejestrowane przez amerykańską FDA (Food and Drug Administration) do ambulatoryjnego leczenia zatorowości płucnej. 2. Kiedy i w jakiej dawce należy rozpocząć podawanie warfaryny? U pacjentów w stabilnym stanie klinicznym warfarynę można wdrożyć wkrótce po podaniu pierwszej dawki LMWH lub fondaparynuksu. Oba sposoby leczenia należy prowadzić przez co najmniej 5 dni, do czasu aż międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR – international normalized ratio) będzie wynosił ≥2 przez 24 h. Jeżeli w ciągu 5 dni INR nie osiągnie wartości równej 2, należy kontynuować podawanie LMWH lub fondaparynuksu. Docelowa wartość INR w leczeniu zakrzepicy żył głębokich wynosi 2,5 [docelową intensywność leczenia zwykle definiuje się jako INR w przedziale 2-3 – przyp. tłum.]. U większości pacjentów początkowa dawka warfaryny powinna wynosić 5-10 mg/24 h przez pierwsze dwa dni, przy czym dawkę 10mg rezerwuje się dla młodszych pacjentów bez chorób współistniejących i nienarażonych na istotne klinicznie interakcje lekowe. Zastosowanie dawki początkowej ≤5 mg należy rozważyć u pacjentów w podeszłym wieku, w przypadku występowania niektórych stanów klinicznych (np. choroba wątroby lub niewydolność serca), a także u pacjentów przyjmujących leki, które istotnie hamują metabolizm warfaryny. Podawanie warfaryny należy kontynuować przez co najmniej 3 miesiące, a nawet dłużej – w zależności od przyczyny zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz utrzymywania się czynników ryzyka. Po upływie 3 miesięcy od początku epizodu zakrzepowo-zatorowego należy ocenić ryzyko oraz korzyści związane z kontynuacją leczenia. U pacjentów z nowotworem złośliwym, u których ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jest większe, przez pierwsze 3-6 miesięcy należy stosować LMWH, a następnie długoterminowe leczenie warfaryną lub LMWH do czasu wyleczenia nowotworu. 3. Czy nadszedł już czas, aby indywidualizować leczenie przeciwzakrzepowe w zależności od wyników badań genetycznych? Nie. Ani FDA, ani autorzy wytycznych ACCP nie zalecają badań genetycznych przed rozpoczęciem leczenia warfaryną. Takie badania powinny być pomocne w określaniu optymalnej początkowej dawki warfaryny u poszczególnych pacjentów, nie ma jednak odpowiednich danych klinicznych, które potwierdzałyby zasadność takiej praktyki. Jeżeli badania kliniczne z randomizacją będą wskazywać na poprawę wyników leczenia w przypadku dawkowania warfaryny na podstawie badań farmakogenetycznych, to w przyszłości ocena genotypu może stać się zalecanym elementem postępowania terapeutycznego. Ocenia się, że 1/3 pacjentów leczonych warfaryną może być narażona na zwiększone ryzyko niepomyślnych skutków leczenia ze względu na występowanie u nich genów, które powodują, że są oni bardziej lub mniej wrażliwi na działanie warfaryny. Za tę zmienność reakcji na warfarynę odpowiadają polimorficzne warianty dwóch genów – izoenzymu CYP 2C9 oraz podjednostki 1 kompleksu reduktazy epoksydu witaminy K (VKORC1 – vitamin K oxide reductase complex 1). U pacjentów z pewnymi wariantami genu CYP2C9 może być konieczne zastosowanie mniejszych początkowych dawek warfaryny. Niektóre mutacje genu VKORC1 wpływają na enzym aktywujący witaminę K, będący celem działania grupy antagonistów witaminy K, w tym warfaryny. Mutacje tego genu powodują więc zróżnicowanie wrażliwości na warfarynę i u niektórych osób mogą być przyczyną dziedzicznej oporności na ten lek. Szacuje się, że warianty genetyczne VKORC1 występują u 14-37% osób rasy białej i Afroamerykanów oraz nawet u 89% Azjatów. FDA dopuściła do użytku kilka testów służących do wykrywania niektórych wariantów tych genów. W sierpniu 2007 r. w USA wprowadzono zmianę w drukach informacyjnych o oryginalnym preparacie warfaryny i jej generycznych postaciach, przedstawiając szczegółowo wpływ wariantów genetycznych na wrażliwość na warfarynę. W raporcie American Enterprise Institute-Brookings Joint Center for Regulatory Studies oszacowano, że badania genetyczne mogłyby zapobiec 85 000 przypadków poważnych krwawień i 17 000 udarów mózgu rocznie, co zmniejszyłoby wydatki na opiekę zdrowotną w związku z leczeniem warfaryną o 1,1 mld dol. Koszty badań genetycznych u 2 mln Amerykanów, u których każdego roku rozpoczyna się leczenie warfaryną, wyniosłyby około miliarda dolarów.