Leki moczopędne – zastosowanie we współczesnej terapii

Dążenie do nasilenia diurezy było jedną z podstawowych metod stosowanych przez lekarzy już w starożytności. Najstarsze zapisy o moczopędnym wpływie naparów z kwiatu gruszy, stosowanych u chorych z obrzękami, pochodzą z sumeryjskich tabliczek z pismem klinowym sprzed ponad 4 tysięcy lat. Zmniejszymi lub większymi sukcesami, ale zawsze z przekonaniem o konieczności zwiększenia diurezy w zespołach obrzękowych, leczenie moczopędne prowadzili Hipokrates i Galen. Ten drugi posiłkował się pracami Pliniusza Starszego i Pedaniosa Dioskuridesa, którzy na początku naszej ery stworzyli kompendium wiedzy na temat roślin leczniczych, w którym opisali liczne rośliny o działaniu moczopędnym. Były one stosowane także w kolejnych epokach, ale prawdziwy przełom w leczeniu moczopędnym nastąpił dopiero w XX w., kiedy zaobserwowano diuretyczne właściwości leków rtęciowych, stosowanych w leczeniu kiły. Pozostawały one właściwie jedynym skutecznym środkiem moczopędnym aż do lat 50. XX w., kiedy wprowadzono do leczenia acetazolamid (1954), tiazydy (1955), a także diuretyki pętlowe (1959). Było to uwieńczeniem wieloletnich obserwacji dotyczących roli chlorku sodu w rozwoju zespołów chorobowych przebiegających z obrzękami. Dziś nazwą „leki moczopędne” określamy substancje, które poprzez bezpośredni wpływ na poszczególne struktury nefronu zwiększają wydalanie wody i sodu. Należy zwrócić uwagę na pierwszą część definicji, mówiącą o konieczności bezpośredniego wpływu na nerkę, która wyklucza z grupy diuretyków na przykład środki zmniejszające wydzielanie hormonu antydiuretycznego (ADH – antidiuretic hormone). Wśród podstawowych wskazań do stosowania leków moczopędnych wymienia się:
• niewydolność serca przebiegającą z objawami retencji płynów
• nadciśnienie tętnicze, pierwotne i wtórne (szczególnie w schorzeniach nerek), zwłaszcza oporne na leczenie
• zdekompensowaną marskość wątroby (należy pamiętać o stosowaniu diuretyków oszczędzających potas)
• przewlekłą chorobę nerek z retencją płynów przy zachowanej diurezie
• niektóre przypadki ostrej niewydolności nerek
• niektóre przypadki zespołu nerczycowego. Obecnie stosowane podziały leków moczopędnych są oparte na mechanizmie ich działania (co zostanie opisane w dalszej części artykułu) oraz sile działania natriuretycznego. Mechanizm działania diuretyków opiera się na blokowaniu transportu jonów sodu i chlorków w różnych odcinkach nefronu. Wyjątkiem od tej zasady są leki działające osmotycznie. Wszystkie diuretyki, oprócz antagonistów aldosteronu, hamują resorpcję sodu poprzez działanie od strony światła cewek, zatem efekt ich działania zależy od stężenia leku w płynie cewkowym, co z kolei jest wypadkową efektywności transportu leków moczopędnych do płynu cewkowego. Należy pamiętać, że we krwi diuretyki krążą związane z białkami. Ma to dwie bardzo ważne praktyczne implikacje: po pierwsze, wymagają pewnego minimalnego stężenia białek (głównie albumin), aby wytworzyć odpowiedni gradient stężeń wolnego leku między światłem cewki nerkowej a włośniczką okołocewkową, a po drugie, w minimalnym stopniu ulegają przesączaniu w kłębuszkach nerkowych. Docierając do tętniczki odprowadzającej, a następnie do naczyń oplatających cewki nefronu, ulegają sekrecji na poziomie kanaliku proksymalnego. Jest to aktywny proces, zależny od dwóch różnych transporterów:
• dla anionów organicznych (furosemid, tiazydy, leki tiazydopodobne)
• dla kationów organicznych (triamteren, amiloryd). Oba wymienione sposoby transportu są nieswoiste i tą samą drogą do światła cewek sekrecji ulegają inne stosowane leki, np. salicylany, penicyliny, cefalosporyny, środki kontrastowe (przez transporter dla anionów organicznych) oraz opioidowe leki przeciwbólowe (przez transporter dla kationów organicznych). W przypadku upośledzenia funkcji nerek o ten sam transporter z diuretykami może konkurować także kwas moczowy (transporter dla anionów organicznych). Dlatego w sytuacji, gdy konieczne jest zastosowanie innych niż moczopędne leków łączących się kompetycyjnie z transporterami, bądź w przypadku niewydolności nerek należy rozważyć zastosowanie większych dawek diuretyków, aby zapewnić ich wyższe stężenie w naczyniach okołocewkowych, a przez to zwiększyć prawdopodobieństwo wiązania z odpowiednim układem transportowym. Ograniczona skuteczność leczenia moczopędnego w przypadku upośledzenia funkcji nerek może być spowodowana także zmniejszonym przepływem krwi przez nerki, w wyniku czego do właściwego punktu działania dociera mniej leku niż w przypadku prawidłowego przesączania kłębuszkowego. Jest to kolejna przesłanka do stosowania dużych dawek leków moczopędnych u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. W przypadku furosemidu nerki są prawdopodobnie również narządem, w którym lek ten ulega przemianie do nieaktywnych postaci (poprzez glukuronidację). W przypadku upośledzenia funkcji nerki również ten proces ulega zaburzeniu, co może prowadzić do gromadzenia leku w organizmie i zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Poniżej omówiono podstawowe dane dotyczące działania najważniejszych leków moczopędnych. Ze względu na bardzo ograniczone wskazania i krótkotrwały efekt moczopędny pominięto szczegółowe omówienie działania inhibitorów anhydrazy węglanowej. Tiazydy i leki tiazydopodobne Tiazydy, w tym najczęściej stosowany hydrochlorotiazyd, punkt uchwytu mają w bliższym odcinku kanaliku dystalnego. W tej części nefronu w komórkach cewek w błonie luminalnej znajduje się kotransporter Na-Cl (NCC – Na-Cl cotransporter). W warunkach fizjologicznych zapewnia on resorpcję jonów sodu i jonów chlorkowych (w stosunku 1:1). Jony chlorkowe są dalej transportowane do płynu okołocewkowego przez odpowiedni kanał jonowy, natomiast transport sodu wymaga energii niezbędnej do prawidłowego funkcjonowania Na-K-ATP-azy. Tiazydy i leki tiazydopodobne są wydzielane do światła kanaliku nerkowego w segmencie S2 cewki proksymalnej. Kotransporter Na-Cl jest właściwym punktem ich działania. Przyjmuje się, iż dzięki zablokowaniu go leki te mogą zwiększać natriurezę i diurezę o  7-15%. Co ciekawe, zaobserwowano, że ta grupa leków jest skuteczniejsza w terapii nadciśnienia tętniczego niż pętlowe leki moczopędne, pomimo znacznie większego efektu natriuretycznego tych drugich. Dzięki pogłębieniu wiedzy o mechanizmach działania tiazydów dziś już wiemy, że częściowo efekt ten wynika z bezpośredniego oddziaływania na ścianę naczyń (poprzez wpływ na syntezę tlenku azotu). Ostatnio wskazuje się także na możliwy dodatkowy punkt uchwytu tiazydów w obrębie cewki zbiorczej. Tam, w komórkach wstawkowych,  znajduje się układ transporterów regulujący gospodarkę kwasowo-zasadową: pendryna i zależny od sodu wymiennik chlorkowo-wodorowęglanowy (NDCBE – Na⁺-dependent chloride-bicarbonate exchanger), które mogą być blokowane przez tiazydy. Ponieważ tiazydy są dość powszechnie wykorzystywaną grupą leków, także u pacjentów stosujących niefarmakologiczne metody terapii nadciśnienia tętniczego w postaci diety ubogosodowej, należy przy ich stosowaniu okresowo kontrolować jonogram (zwłaszcza u ludzi starszych). Leki z tej grupy mogą bowiem przyczyniać się do ciężkiej hiponatremii. Co więcej, docierający do dalszych części nefronu duży ładunek sodowy może sprzyjać hipokaliemii (należy być szczególnie ostrożnym w przypadku stosowania glikozydów naparstnicy). Innymi często spotykanymi działaniami niepożądanymi stosowania tiazydów są hipomagnezemia oraz tendencja do hiperglikemii. Warto zwrócić uwagę na podkreślane często działanie preparatów z grupy tiazydów blokujące wydalanie wapnia z moczem. Zostało to wykorzystane w leczeniu nadciśnienia tętniczego współistniejącego z osteopenią/osteoporozą. Dzięki tej właściwości tiazydy jako jedyne leki moczopędne znajdują zastosowanie także w zapobieganiu tworzenia złogów wapniowych w drogach moczowych. Często jednak zapomina się, iż takie działanie w przypadku hydrochlorotiazydu występuje dopiero w dawce przekraczającej 50 mg/24 h. Diuretyki pętlowe Diuretyki pętlowe (furosemid, torasemid), jak wskazuje nazwa tej grupy leków, działają w pętli Henlego, a ściślej – w jej grubym ramieniu. W tej części, w obrębie luminalnej błony komórek cewek znajduje się kotransporter Na-K-2Cl. W warunkach dużej różnicy potencjału elektrochemicznego pomiędzy światłem kanaliku a komórką (dodatni potencjał płynu kanalikowego) jon sodowy i potasowy, a  wraz z nimi dwa jony chlorkowe przechodzą do komórki. Jony sodowe są następnie transportowane do przestrzeni okołokanalikowej dzięki pompie sodowo-potasowej zlokalizowanej na antyluminalnym biegunie komórki. Jony potasowe i chlorkowe przechodzą do przestrzeni okołokanalikowej biernie dzięki zlokalizowanym w tej samej okolicy kanałom jonowym. Duża różnica potencjałów elektrochemicznych pomiędzy płynem cewkowym (ok. 10 mV) a płynem okołocewkowym (ok. 0 mV) sprawia, że jony sodowe (ale także K⁺, Ca²⁺,Mg²⁺) mogą przechodzić do przestrzeni okołokanalikowej również drogą pozakomórkową. Oba opisane wyżej mechanizmy w grubym ramieniu pętli Henlego są bardzo wydajne i powodują, że 30-40% przesączonego ładunku sodowego ulega reabsorpcji w tej części nefronu. Diuretyki pętlowe, blokujące kotransporter Na-K-2Cl, są zatem lekami o największym potencjale natriuretycznym. Należy zwrócić uwagę, że zmniejszenie reabsorpcji jonów sodowych przez diuretyki pętlowe poprzez wpływ na kotransporter Na-K-2Cl w błonie luminalnej wtórnie powoduje zmniejszenie aktywności Na⁺-K⁺-ATP-azy w przypodstawnobocznej błonie komórki. W ten sposób zmniejsza się zapotrzebowanie energetyczne nerki, a zatem także konsumpcja tlenu w narządzie, co może sprawiać, że leki te mają korzystne działanie w przypadku ostrego uszkodzenia nerek. Ostatnio zwraca się również uwagę na zdolność leków z tej grupy do zwiększenia filtracji kłębuszkowej poprzez korzystny wpływ na syntezę prostaglandyn w nerkach. Najprawdopodobniej jest to wynikiem stymulacji cyklooksygenazy 2 (COX-2) w plamce gęstej aparatu przykłębuszkowego. Efekt ten przy dłuższym stosowaniu leku może być jednak zniesiony, gdyż wysoki ładunek sodowy w obrębie kanaliku dalszego jednocześnie sprzyja syntezie reniny i dalszym etapom aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA). Prawdopodobnie jest to przyczyną obserwowanego zwiększenia oporu naczyniowego w nerce. Nie bez znaczenia jest to, że diuretyki pętlowe mogą zwiększać pojemność łożyska żylnego jeszcze przed wystąpieniem efektu diuretycznego. Właśnie to działanie jest odpowiedzialne za skuteczność tych leków w leczeniu zaostrzeń niewydolności serca. Stosując diuretyki pętlowe, należy monitorować jonogram, podobnie jak w przypadku tiazydów. Utrata jonów potasu w przypadku terapii lekami z tej grupy wynika po pierwsze, z blokowania kotransportera wpływającego na reabsorpcję jonów potasu, po drugie, z napływającego do cewki zbiorczej dużego ładunku sodowego. Częściowo można zapobiegać utracie jonów potasu w drugim z wymienionych mechanizmów. Torasemid, ostatnio coraz częściej stosowany lek z tej grupy, blokuje także receptor dla aldosteronu.