Streszczenie
Badania epidemiologiczne wykazały, że zwiększone stężenie glukozy jest ważnym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Poziom hemoglobiny glikowanej (HbA1c), będący wskaźnikiem długoterminowego wyrównania cukrzycy, jest bezpośrednio związany z ryzykiem sercowo-naczyniowym i śmiertelnością. W badaniu UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), obejmującym pacjentów ze świeżo rozpoznaną cukrzycą, obserwowano redukcję ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego o 14% dla każdego zmniejszenia średniego odsetka hemoglobiny glikowanej (HbA1c) o 1%. Podobną zależność wykazano w innym badaniu, do którego włączono 48 444 pacjentów z cukrzycą typu 2 bez rozpoznanej choroby wieńcowej. W ciągu 2,4 roku obserwacji stwierdzono, że wzrost odsetka HbA1c o 1% powoduje zwiększenie ryzyka zawału mięśnia sercowego o 8% i udaru mózgu o 9%. Czy mniej oznacza lepiej? Do badania UKPDS włączono 3867 pacjentów ze świeżo rozpoznaną cukrzycą, których przydzielono losowo do grupy leczonej intensywnie (pochodną sulfonylomocznika lub insuliną) albo standardowo (w większości przypadków tylko za pomocą diety). Poziom HbA1c oznaczony w trakcie badania wynosił średnio 7,0% w grupie pacjentów leczonych intensywnie i 7,9% u pacjentów leczonych standardowo. W grupie leczonej intensywnie stwierdzono redukcję ryzyka powikłań mikroangiopatycznych o 25%, co związane było głównie zmniejszą częstością występowania retinopatii wymagającej fotokoagulacji siatkówki. W grupie leczonej intensywnie odnotowano ponadto w ciągu 10 lat obserwacji nieistotny statystycznie trend w kierunku redukcji przypadków zawału mięśnia sercowego. Natomiast w innej podgrupie z badania UKPDS, obejmującej otyłych pacjentów z cukrzycą typu 2, wśród leczonych metforminą stwierdzono mniejszą częstość zgonów z dowolnej przyczyny niż wśród pacjentów leczonych standardowo (głównie dietą). Średnia wartość HbA1c w grupie leczonej metforminą wyniosła 7,4%, a w grupie stosującej dietę – 8,0%. W 10-letniej obserwacji stwierdzono zmniejszenie częstości zgonów związanych z cukrzycą i zgonów z dowolnej przyczyny u pacjentów ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2 leczonych metforminą. Mimo że metformina okazała się mniej skuteczna w obniżaniu poziomu HbA1c w porównaniu z pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną, zmniejszała ryzyko zgonu i udaru mózgu (ale nie zawału mięśnia sercowego) oraz – co ważne – wiązała się z dużo mniejszym ryzykiem hipoglikemii. Kontrowersyjna jest natomiast obserwacja dotycząca zwiększenia liczby zgonów w grupie pacjentów, u których do leczenia opartego na pochodnych sulfonylomocznika w maksymalnych dawkach dołączono metforminę, ze względu na zbyt małą liczebność tej grupy. W ciągu 10-letniej obserwacji, po zakończeniu części interwencyjnej badania UKPDS, pacjenci byli poddawani corocznym badaniom kontrolnym. W grupie leczonej intensywnie (insuliną/pochodnymi sulfonylomocznika) stwierdzono redukcję o 15% ryzyka zawału mięśnia sercowego (p=0,01) i o 13% zgonów z jakiejkolwiek przyczyny (p=0,007) w porównaniu z grupą leczoną standardowo, natomiast wartości HbA1c były podobne w obu grupach. Mimo podobnego poziomu HbA1c wśród pacjentów leczonych metforminą obserwowano również zmniejszenie częstości występowania zawału mięśnia sercowego o 33% (p=0,005), zgonów z dowolnej przyczyny o 27% (p=0,002) w porównaniu z pacjentami leczonymi standardowo. Wyniki badania DCCT (Diabetes Control and Complications Trial)/EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications), w którym oceniano rolę intensywnej i standardowej kontroli glikemii oraz poziomu HbA1c u chorych na cukrzycę typu 1 leczonych insuliną, sugerują istnienie pamięci metabolicznej. U pacjentów leczonych intensywnie, mających niższy poziom HbA1c niż grupa leczona standardowo w ciągu 6,5 roku trwania badania, stwierdzono znacznie mniej niekorzystnych zdarzeń w okresie kolejnych 10 lat obserwacji po zakończeniu badania, pomimo podobnych wartości HbA1c w obu grupach w tym okresie. W przeciwieństwie do badania UKPDS wyniki trzech dużych badań klinicznych z randomizacją wykazały, że intensywna kontrola glikemii nie zmniejsza częstości incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 w porównaniu z leczeniem standardowym. Przyczyną tego mógł być dłuższy średni czas trwania cukrzycy typu 2 i krótszy czas obserwacji pacjentów po zakończeniu tych badań. Po 3,5 roku obserwacji w badaniu ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) stwierdzono znacząco większą liczbę zgonów z dowolnej przyczyny w grupie leczonej intensywnie niż w grupie leczonej standardowo; z tego powodu tę część badania przerwano. Jednak po dokładnej analizie wyników stwierdzono, że wyższe wartości HbA1c są czynnikiem predykcyjnym zgonu w grupie leczonej intensywnie i więcej przypadków śmiertelnych miało miejsce w podgrupie pacjentów, u których poziom HbA1c był wysoki, pomimo prób intensywnej kontroli glikemii. Co więcej, obserwacje podgrupy pacjentów bez choroby wieńcowej w wywiadzie sugerowały, że intensywna kontrola glikemii zmniejsza ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych niezakończonych zgonem. W badaniu VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial), w którym porównywano leczenie intensywne i standardowe u pacjentów z cukrzycą typu 2, nie wykazano istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania poważnych incydentów sercowo-naczyniowych w ciągu obserwacji trwającej średnio 5,6 roku. W grupie leczonej intensywnie osiągnięto poziom HbA1c 6,9%, a w grupie leczonej standardowo – 8,4%. Nie było zaskoczeniem to, że w grupie leczonej intensywnie aż 8,5% pacjentów doświadczyło co najmniej jednego epizodu hipoglikemii, a w grupie leczonej standardowo tylko 3,1%. W subanalizie badania VADT u pacjentów bez istotnej miażdżycy naczyń wieńcowych (wskaźnik uwapnienia tętnic wieńcowych <100) w grupie leczonej intensywnie stwierdzono mniejszą liczbę incydentów sercowo-naczyniowych niż w grupie leczonej standardowo. Wyniki badań VADT i ACCORD wstępnie sugerują, że intensywna kontrola glikemii może zmniejszyć ryzyko wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów chorujących na cukrzycę krócej i tych, u których wyjściowo nie stwierdza się znaczących zmian miażdżycowych. W ciągu dalszej, trwającej średnio 5 lat obserwacji pacjentów uczestniczących w badaniu ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) nie stwierdzono różnic w zakresie występowania powikłań makroangiopatycznych pomiędzy grupą leczoną intensywnie a standardowo. Średni poziom HbA1c osiągnięty w tym badaniu wynosił 6,5% w grupie intensywnego leczenia i 7,3% u pacjentów poddanych terapii standardowej. Podobnie jak w badaniach ACCORDi VADT częstość wystąpienia głównego złożonego punktu końcowego (który obejmował powikłania mikro-i makroangiopatyczne) u pacjentów bez potwierdzonej choroby wieńcowej była znacznie niższa w grupie leczonej intensywnie niż w grupie poddanej leczeniu standardowemu. W porównaniu z UKPDS badania ACCORD, ADVANCE i VADT trwały krócej, uczestniczący w nich pacjenci byli starsi, chorowali dłużej na cukrzycę typu 2 (8-10 lat) i większy ich odsetek obciążony był chorobą wieńcową. Korzyści z wcześnie wdrożonej intensywnej kontroli glikemii mogą ujawniać się dopiero po kilku latach, co może tłumaczyć to, że w badaniach o dłuższym czasie trwania (UKPDS, EDIC, STENO-216) wykazano większe korzyści z intensywniejszej normalizacji hiperglikemii niż w badaniach trwających krócej. Poziom HbA1c osiągnięty przy zakończeniu badania w grupie leczonej intensywnie był wyższy w badaniu UKPDS niż w badaniach ACCORD, ADVANCE i VADT. Przyczyną takiego wyniku mogła być mniejsza liczba opcji terapeutycznych dostępnych w pierwszym badaniu.
Dodaj do ulubionych