Zespół antyfosfolipidowy

układową chorobą autoimmunizacyjną, w której współwystępują: nawracająca zakrzepica żylna lub tętnicza w różnych narządach, powikłania położnicze oraz przeciwciała antyfosfolipidowe (APL – antiphospholipid antibodies). Do markerowych APL należą: przeciwciała antykardiolipinowe, przeciwciała przeciwko β₂-glikoproteinie I oraz antykoagulant toczniowy.

W przebiegu APS może wystąpić wiele objawów chorobowych. Z tego względu rozpoznanie zespołu często bywa opóźnione. W praktyce klinicznej dzieli się zespół antyfosfolipidowy na pierwotny i wtórny. Najcięższą postacią choroby jest katastrofalny zespół antyfosfolipidowy. Podstawą leczenia APS jest stosowanie leków przeciwzakrzepowych.

Definicja oraz kryteria rozpoznania

Zespół antyfosfolipidowy jest układową chorobą autoimmunizacyjną. Jest definiowany jako stan zwiększonego ryzyka zakrzepicy naczyniowej (tętniczej, żylnej) lub powikłań ciążowych skojarzony z obecnością przeciwciał. Do markerowych przeciwciał antyfosfolipidowych (APL) należą: przeciwciała antykardiolipinowe (ACL) w klasie IgG i IgM, przeciwciała przeciwko β₂-glikoproteinie I  w klasie IgM i IgG (anty-β₂ GPI IgM i anty-β₂ GPI IgG) oraz antykoagulant toczniowy (LAC – lupus anticoagulant). ^{1, 2, 3} Kryteria rozpoznania uwzględniają zakrzepicę tętniczą lub żylną w dowolnym narządzie, określone powikłania położnicze oraz potwierdzenie przynajmniej dwukrotnie (w odstępie 12 tygodni) obecności przeciwciał antyfosfolipidowych. ⁴ Zespół antyfosfolipidowy może być pierwotny lub wtórny. Jako pierwotny rozpoznaje się chorobę, w której przebiegu nie występują cechy innej choroby autoimmunizacyjnej. Chorzy na wtórny zespół antyfosfolipidowy to ci, którzy mają określoną chorobę autoimmunizacyjną, najczęściej toczeń rumieniowaty układowy (TRU); wykryto u nich APL oraz stwierdzono objawy kliniczne APS. ^{1, 2, 4} Niektórzy jednak uważają, że taka klasyfikacja jest niewłaściwa i prędzej czy później choroba spełni kryteria rozpoznania TRU.

Kryteria klasyfikacyjne APS zostały sformułowane w Sapporo i opublikowane w 1999 roku. Poprawione i uzupełnione na konferencji w Sydney w 2004 roku – zostały opublikowane w 2006 roku. ⁴ Obejmują one kryteria kliniczne i laboratoryjne. Do rozpoznania choroby musi być spełnione jedno kryterium kliniczne i jedno laboratoryjne (tab. 1).

Tabela 1. Kryteria klasyfikacyjne zespołu antyfosfolipidowego^*

Kryteria kliniczne	Kryteria laboratoryjne
Zakrzepica naczyniowa: tętnicza lub żylna Powikłania ciążowe	Przeciwciała antykardiolipinowe (IgG, IgM) Przeciwciała przeciwko β2-glikoproteinie I (IgG, IgM) Antykoagulant toczniowy

^* Na podstawie 4. pozycji piśmiennictwa.

 

Kryteria kliniczne

Kryteria kliniczne obejmują: zakrzepicę naczyń i powikłania ciąży.

Do rozpoznania APS upoważnia co najmniej jeden epizod zakrzepicy tętnic, żył głębokich lub drobnych naczyń w dowolnym narządzie lub tkance (potwierdzone badaniem obrazowym, doplerowskim, histologicznym; w obrazie histologicznym zmianom zakrzepowym nie powinny towarzyszyć zmiany zapalne w naczyniu).

Drugim kryterium klinicznym jest co najmniej jeden przypadek niewyjaśnionego obumarcia morfologicznie prawidłowego płodu najwcześniej w 10. tygodniu ciąży (prawidłowa morfologia płodu udokumentowana ultrasonograficznie lub w badaniu bezpośrednim) lub co najmniej jeden przypadek przedwczesnego urodzenia prawidłowego pod względem morfologicznym noworodka w 34. tygodniu ciąży lub wcześniej z powodu ciężkiej niewydolności łożyska, w związku ze stanem przedrzucawkowym lub rzucawką; co najmniej trzy następujące po sobie samoistne poronienia o niewyjaśnionej etiologii przed 10. tygodniem ciąży po wykluczeniu wad anatomicznych matki, zaburzeń hormonalnych oraz aberracji chromosomowych u matki lub ojca.

 

Kryteria laboratoryjne

Do kryteriów laboratoryjnych APS należą:

• przeciwciała antykardiolipinowe klasy IgG lub IgM we krwi w mianie średnim lub wysokim (>40 GPL lub MPL lub >99 centyla) stwierdzone co najmniej 2-krotnie w odstępie 12-tygodniowym, wykryte standardowym testem ELISA
• przeciwciała przeciwko β₂-glikoproteinie I w klasie IgG lub IgM obecne w surowicy lub osoczu (w mianie >99 centyla) wykryte ponad 2-krotnie w odstępie 12 tygodni (ELISA);
• antykoagulant toczniowy stwierdzany w osoczu co najmniej dwa razy w odstępie 12 tygodni metodami zleconymi przez International Society of Thrombosis and Haemostasis.

 

W praktyce klinicznej z rozpoznaniem APS kojarzonych jest wiele objawów: trombocytopenia, livedo reticularis, wady zastawkowe, nefropatia związana z APS.

Nie ustalono jednak, czy te objawy kliniczne należy włączyć do kryteriów klasyfikacyjnych zespołu. ^{5, 6}

Epidemiologia

Bardzo trudno ocenić częstość występowania APS i APL w populacji ogólnej. Ze względu na trudności diagnostyczne choroba często nie zostaje rozpoznana. Nie ma również danych o częstości występowania choroby w polskiej populacji. Ostatnio dane na temat częstości występowania APS i APL w różnych populacjach świata opublikowali Biggioggero i Meroni. ⁷ Badacze stwierdzili dużą zmienność rozkładu ACL i LAC w różnych populacjach chorych na pierwotny zespół antyfosfolipidowy i toczeń rumieniowaty układowy. Częstość występowania przeciwciał ACL klasy IgG waha się od 2% w populacji afrokaraibskiej do 51% w populacji indyjskiej. Ryzyko rozwoju zakrzepicy z kolei jest relatywnie mniejsze w populacji chińskiej niż w populacji kaukaskiej. Częstości występowania pierwotnego APS w populacji ogólnej nadal nie ustalono, ponieważ nie przeprowadzono badań epidemiologicznych w tym zakresie. Na podstawie piśmiennictwa ^{1, 2, 5, 7, 8} można stwierdzić, że przeciwciała antyfosfolipidowe są wykrywane u osób zdrowych bez żadnych objawów klinicznych z częstością 1-5%. Pojawienie się APL może być skutkiem infekcji, chorób nowotworowych, szczepień i przyjmowania leków. W takich przypadkach obecność APL jest zwykle przejściowa, przeciwciała mają niskie miano i bardzo słabo są skojarzone z objawami klinicznymi APS. Zakrzepica tętnicza jest silnie skojarzona z LAC i anty-β₂ GPI. Krążenie mózgowe jest obszarem tętniczym najczęściej zajętym w przebiegu APS. Najczęstszą manifestacją kliniczną APS jest zakrzepica żylna i jest ona znamiennie skojarzona z LAC i anty-β₂ GPI. Powikłania ciążowe występują u kobiet APL(+). Późne straty ciąży są bardziej powiązane z obecnością LAC niż z obecnością ACL i anty-β₂ GPI. Istotnie częściej obserwowano występowanie anty-β₂ GPI w klasie IgG u ciężarnych w stanie przedrzucawkowym bądź z rzucawką. APS może wystąpić w jednocześnie z innymi chorobami autoimmunizacyjnymi, szczególnie z toczniem rumieniowatym układowym. Częstość występowania przeciwciał APL wśród chorych na TRU waha się od 12 do 44% dla ACL; od 15 do 34% dla LAC i od 10 do 19% dla anty-β₂ GPI. Badania wykazały, że APS może rozwinąć się u 50-70% chorych na TRU z wykrytymi ACL w ciągu 20-letniej obserwacji.

Etiologia i patogeneza ^{9, 10, 11}

APS jest klasyfikowany jako choroba autoimmunizacyjna, w przebiegu której pojawiają się autoprzeciwciała. Ma wyraźny związek z innymi chorobami autoimmunizacyjnymi, takimi jak toczeń rumieniowaty układowy, zespół Sjögrena (ZS) i choroba Hashimoto. Opisano również wyraźną predyspozycję rodzinną do występowania choroby. Wciąż jeszcze nie ustalono patogenezy zakrzepicy, choć wiadomo, że pewną rolę odgrywa w niej oddziaływanie APL na błony płytek, białka uczestniczące w krzepnięciu i komórki śródbłonka. Nie wiadomo również, jakie czynniki (genetyczne lub środowiskowe) stymulują produkcję przeciwciał APL. Nie jest także jasne, dlaczego tylko u niektórych osób z przeciwciałami APL rozwijają się objawy kliniczne APS. Próbę wyjaśnienia roli wrodzonego układu odpornościowego w zapoczątkowaniu zjawisk zakrzepicy towarzyszącej obecności przeciwciał APL podjęli Rauch i wsp. ¹¹ Pierwsza faza to inicjacja immunologiczna, w której do fosfolipidów komórki apoptotycznej wiążą się białka, takie jak β₂-glikoproteina I. Prowadzi to do długotrwałej stymulacji produkcji APL i innych autoprzeciwciał związanych z TRU. Następna jest faza efektorowa prowadząca do zakrzepicy, w której rola odporności wrodzonej sprowadza się do zwiększenia prozakrzepowych efektów APL wskutek aktywacji i naruszenia ciągłości śródbłonka w miejscu pojawienia się zakrzepu. Odpowiedź wrodzoną mogą uruchomić miejscowe lub ogólnoustrojowe bodźce, takie jak uraz, infekcja, zapalenie, zawał albo niedokrwienie.

Stosunkowo rzadkie występowanie zakrzepicy w porównaniu z częstością występowania APL próbuje się wyjaśniać na gruncie teorii dwóch sygnałów. Teoria ta ma również tłumaczyć, dlaczego u osób z wysokim mianem APL okresowo występuje zakrzepica. Wtórna przyczyna zakrzepicy („drugi sygnał”) to odwodnienie, czynniki związane z trybem życia (palenie tytoniu, antykoncepcja hormonalna, nieodpowiednia dieta), długotrwała podróż („zespół klasy ekonomicznej”), przebywanie na dużych wysokościach i prawdopodobnie infekcje. ^{9, 10, 11}

Obraz kliniczny

W przebiegu APS występuje wiele objawów klinicznych, które mogą wyprzedzać toczeń rumieniowaty układowy. Mogą to być objawy: kardiologiczne, pulmonologiczne, dermatologiczne, naczyniowe, nefrologiczne, reumatologiczne, ginekologiczne, neurologiczne lub okulistyczne. Ze względu na tak dużą różnorodność rozpoznanie APS często istotnie się opóźnia. ^{1, 2, 3, 5, 6, 8, 12, 13, 14} Najczęściej jako pierwsze rozwijają się: nawracająca zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych, zatorowość płucna, powikłania ciążowe oraz neurologiczne i nefrologiczne.

Zespół antyfosfolipidowy jako pierwszy opisał Hughes w 1983 roku. ¹⁵ Zespół antyfosfolipidowy przyczynia się do udarów u ludzi młodych, powtarzających się powikłań ciążowych i zakrzepicy żył głębokich. Wiadomo na pewno, że jest jedną z najczęstszych przyczyn migreny (wykazano związek między migreną a udarem), padaczki, zwężenia tętnicy nerkowej, idiopatycznej martwicy biodra, samoistnych złamań kości, zaburzeń równowagi i zaburzeń pamięci.

Wyróżnia się pięć głównych postaci klinicznych APS (tab. 2).

Tabela 2. Postacie kliniczne zespołu antyfosfolipidowego^*

APS z objawami naczyniowymi

APS z powikłaniami ciążowymi

APS z objawami nieobecnymi w kryteriach: livedo reticularis, trombocytopenia, choroba zastawkowa serca, nefropatia APS

Katastrofalny zespół antyfosfolipidowy (CAPS)

Bezobjawowa obecność przeciwciał antyfosfolipidowych

^* Na podstawie 1.-3., 6. oraz 8. pozycji piśmiennictwa.

Objawy neurologiczne APS, takie jak migreny, udar, objawy przypominające stwardnienie rozsiane, zaburzenia pamięci, pląsawica znane są dawna. Niewątpliwie migrenowe bóle głowy, często występujące od dzieciństwa, a także udar są kojarzone z APS. Niektóre obserwacje potwierdzają, że stosowanie antykoagulacji wyraźnie łagodzi te objawy. Niemniej problem wymaga dalszych badań i na razie trudno o jednoznaczne wnioski.

Z nowych obserwacji wynika, że APS należy kojarzyć z przemijającą neuropatią nerwu trójdzielnego – objawy tej patologii mogą się zmniejszyć wskutek antykoagulacji. ^{1, 2, 6, 8}

Jednym z głównych neurologicznych objawów APS wydają się zaburzenia pamięci. Powoli gromadzone są dane potwierdzające związek między zaburzeniami poznawczymi a brakiem leczenia przeciwzakrzepowego u chorych na APS.

W ortopedii z APS kojarzone są ostatnio samoistne złamania kości: nadgarstka, żeber, kości udowej, kości śródstopia. Mogą one być następstwem martwicy „awaskularnej” (avascular necrosis), zawałów kości.

Problemy laryngologiczne, które mogą być konsekwencją APS, to zaburzenia równowagi związane z zaburzeniami unaczynienia ucha środkowego i uporczywe zawroty głowy.

Nerki, ze względu na strukturę naczyniową, są jednym z narządów często zajętych zarówno w pierwotnym, jak i wtórnym zespole antyfosfolipidowym. Prawdziwą częstość nefropatii w przebiegu APS trudno jednak ocenić, ponieważ chorobie często towarzyszy trombocytopenia i systemowe nadciśnienie tętnicze, które utrudniają wykonanie biopsji nerki. Zajęcie nerek w APS jest klasycznym następstwem zakrzepicy. Zależnie od tego, w jakim obszarze naczyń nerkowych jest zlokalizowana, może powodować różne dysfunkcje, na przykład zwężenie tętnicy nerkowej i nadciśnienie naczyniowo-nerkowe, zawał, nefropatię APS, zakrzepicę żył nerkowych i zwiększoną częstość zakrzepicy naczyń nerki przeszczepionej. Również patologie nerkowe bezpośrednio niezwiązane z zakrzepicą są kojarzone z APS. Należą do nich glomerulopatie, m.in. proliferacyjne. ^{12, 13, 14}

Katastrofalny zespół antyfosfolipidowy

Zgodnie z definicją katastrofalny zespół antyfosfolipidowy (CAPS – catastrophic antiphospholipid syndrome; inaczej zespół Ashersona) to rzadko występująca postać APS, dla której charakterystyczne jest rozwijające się w bardzo krótkim czasie uszkodzenie wielonarządowe. Obraz histopatologiczny potwierdza niedrożność licznych małych naczyń, a badania laboratoryjne – obecność APL, zwykle w wysokich mianach. Do dzisiaj (15 lat po opublikowaniu pierwszego opisu CAPS) nie wiadomo, dlaczego w pewnym momencie u niektórych chorych na APS jednocześnie w wielu narządach rozwija się ciężki zespół zakrzepowy. ^{1, 2, 5, 8, 16}

W ponad połowie przypadków CAPS można zidentyfikować czynniki wywołujące, najczęściej infekcyjne.

Przebieg kliniczny CAPS zależy po pierwsze od tego, które główne narządy są zajęte, po drugie od rozległości zakrzepicy, a po trzecie od tego, czy rozwinął się zespół układowej odpowiedzi zapalnej. Pierwsze objawy kliniczne w przebiegu CAPS to powikłania płucne (24%), objawy neurologiczne (18%), objawy nerkowe (18%). Brzuszne powikłania zakrzepowe mogą dotyczyć: nerek, nadnerczy, śledziony, jelit, naczyń jelit i krezki – często pierwsze objawy to bóle brzucha o niejasnej etiologii. Zajęcie nerek w przebiegu choroby stwierdza się u 71% chorych (ostra niewydolność nerek, ciężkie nadciśnienie, białkomocz, krwinkomocz). Powikłania płucne występują u 64% chorych z zespołem ostrej niewydolności oddechowej (zatorowość płucna, krwawienie z płuc, obrzęk płuc). Częstym objawem klinicznym jest duszność. OUN zostaje zajęty u 62% chorych (zawały, encefalopatia, napady drgawek, niedrożność żył mózgowych). Problemy kardiologiczne ma 51% chorych; częste są wady zastawkowe (zastawki mitralnej i aortalnej). Zawał mięśnia sercowego występuje u 25% chorych. Zmiany skórne (u 50% chorych) to najczęściej bardzo nasilone livedo reticularis, plamica i martwica skóry. U niektórych chorych może dojść do zawału jąder lub jajników, martwicy gruczołu krokowego, zawału szpiku, przerwania przełyku, owrzodzeń żołądka, jelita grubego, zakrzepowego zapalenia trzustki i zawału nadnerczy. W badaniach laboratoryjnych często stwierdza się trombocytopenię (46%), jedna trzecia chorych ma hemolizę. Zwykle w wysokich mianach obecne są przeciwciała antykardiolipinowe w klasie IgG, rzadziej IgM. U chorych na toczeń rumieniowaty układowy stwierdza się przeciwciała przeciwjądrowe i przeciwciała anty-dsDNA w wysokim mianie.

Ostatnio śmiertelność w CAPS, oceniana kiedyś na 50% przypadków, po zastosowaniu terapii zgodnej z nowymi wytycznymi zmniejszyła się do 30%. ^{1, 2, 5, 8, 16}

Podstawą prawidłowego leczenia CAPS jest wczesna diagnoza i agresywna terapia.

W leczeniu CAPS stosuje się ^{2, 16, 17, 18} antykoagulację:

• najpierw podaje się dożylnie heparynę przez 7-10 dni, a następnie doustną antykoagulację (INR ≥3)
• glikokortykosteroidy (GKS): w celu powstrzymania nadmiernego uwalniania cytokin i mediatorów SIRS oraz zakrzepicy spowodowanej przez APL należy u wszystkich chorych na katastrofalny zespół antyfosfolipidowy stosować glikokortykosteroidy; powinny być one podawane przynajmniej przez 3 dni, zależnie od odpowiedzi może zajść potrzeba kontynuowania terapii
• dożylne immunoglobuliny: dawka zalecana to 0,4 g/24 h/kg m.c. przez 4-5 dni; immunoglobuliny mogą być szczególnie pomocne u chorych z ciężką trombocytopenią, prawdopodobnie obniżają syntezę przeciwciał i zwiększają katabolizm krążących immunoglobulin
• cyklofosfamid: cyklofosfamid jest skuteczny i powinien być stosowany w katastrofalnym zespole antyfosfolipidowym u chorych na toczeń rumieniowaty układowy, ale nie u chorych na pierwotny zespół antyfosfolipidowy
• rytuksymab: monoklonalne przeciwciało anty-CD20 było z dobrym skutkiem stosowane u chorych na katastrofalny zespół antyfosfolipidowy opornych na leczenie, z ciężką trombocytopenią i niedokrwistością autoimmunohemolityczną
• leczenie objawowe: wielu chorych z niewydolnością wielonarządową wymaga w ostrym okresie choroby leczenia na oddziałach intensywnej terapii, z zastosowaniem wspomaganego oddychania, leczenia nerkozastępczego, leczenia ciężkiego nadciśnienia.

Leczenie zespołu antyfosfolipidowego

Sposób leczenia zakrzepicy u chorych na APS nie został jednoznacznie ustalony. ^{1, 2, 8, 17, 18, 19} Z jednej strony wiadomo, że APS jako nabyta trombofilia dotyka około 20% młodych chorych z zakrzepicą żylną i udarem i że tendencja do nawrotów u nieleczonych chorych jest wyraźna. Z drugiej strony – długotrwała doustna antykoagulacja zwiększa ryzyko poważnego krwawienia, a ryzyko jest tym większe, im wyższy INR. Konieczność stałego oznaczania INR jest ponadto niedogodna. Dlatego też we wszystkich decyzjach terapeutycznych trzeba uwzględnić zarówno ryzyko niedostatecznej antykoagulacji, jak i nadmierne narażenie na działania niepożądane przewlekłej antykoagulacji. Konieczne jest wskazanie różnych podgrup ryzyka rozwoju zakrzepicy u chorych na APS. Należy wziąć pod uwagę cechy kliniczne i immunologiczne choroby: pierwszy epizod czy nawrót zakrzepicy, epizody zakrzepicy żylnej czy tętniczej, chorzy z TRU czy bez rozpoznania TRU, pojedyncze markerowe APL czy jednoczesne występowanie kliku rodzajów APL. Terapia powinna być zindywidualizowana i dostosowywana do sytuacji klinicznej. Trwają poszukiwania najbardziej patogennych APL, takich jak przeciwciała przeciwko domenie I β₂ GPI, które być może posłużą do identyfikacji grupy chorych największego ryzyka zakrzepicy.

Profilaktyka zakrzepicy

W sytuacjach wysokiego ryzyka rozwoju zakrzepicy (zabiegi chirurgiczne, długie unieruchomienie, okres okołoporodowy) wszyscy chorzy z wykrytymi APL powinni otrzymywać heparyny drobnocząsteczkowe w dawkach profilaktycznych.

W 2011 roku opublikowano rekomendacje zapobiegania i długoterminowego leczenia zakrzepicy u chorych z wykrytymi przeciwciałami antyfosfolipidowymi. ¹⁹ Zgodnie z zaleceniami u wszystkich osób z profilem APL wysokiego ryzyka (wszystkie trzy typy APL; wysokie miana) obowiązuje ścisła kontrola czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. W sytuacjach wysokiego ryzyka rozwoju zakrzepicy (zabiegi chirurgiczne, długie unieruchomienie, okres okołoporodowy) wszyscy chorzy z wykrytymi APL powinni otrzymywać heparyny drobnocząsteczkowe w dawkach profilaktycznych. Chorzy na toczeń rumieniowaty układowy z LAC lub ACL w średniowysokim mianie powinni otrzymywać hydroksychlorochinę i kwas acetylosalicylowy w małych dawkach. Chorym bez tocznia rumieniowatego układowego z APL wysokiego ryzyka (wszystkie trzy typy APL; wysokie miano) bez uprzedniego epizodu zakrzepicy w wywiadzie zaleca się długotrwałą pierwotną profilaktykę kwasem acetylosalicylowym w małych dawkach, szczególnie jeśli istnieją inne czynniki ryzyka rozwoju zakrzepicy.

 

Wtórna profilaktyka

Chorzy z zakrzepicą, zarówno żylną, jak i tętniczą, z obecnymi APL, którzy nie spełniają kryteriów zespołu antyfosfolipidowego, powinni być leczeni w taki sam sposób jak chorzy, u których nie wykryto APL, ale z podobnymi epizodami zakrzepowymi. Chorzy z rozpoznanym zespołem antyfosfolipidowym i pierwszym żylnym epizodem zakrzepowym powinni otrzymywać doustną antykoagulację do momentu osiągnięcia INR = 2,0-3,0. Z kolei chorzy z rozpoznanym zespołem antyfosfolipidowym i zakrzepicą tętniczą powinni być leczeni warfaryną (INR >3) lub jednocześnie lekami przeciwzakrzepowymi i antyagregacyjnymi (INR 2,0-3,0). Konieczne jest oszacowanie ryzyka krwawienia przed zaleceniem intensywnej antykoagulacji lub łączonej terapii przeciwzakrzepowej i antyagregacyjnej. W przypadku chorych bez tocznia rumieniowatego układowego z pierwszym epizodem niesercowopochodnego zakrzepowego epizodu mózgowego, z niskim mianem ACL i odwracalnymi czynnikami ryzyka zakrzepicy należy indywidualnie rozważyć leczenie przeciwpłytkowe.

Okres leczenia

Zaleca się bezterminową terapię przeciwzakrzepową u chorych z rozpoznanym APS i zakrzepicą. W przypadku pierwszego epizodu zakrzepicy żylnej, profilu APL niskiego ryzyka i przejściowych czynników ryzyka zakrzepicy antykoagulacji należy zaprzestać po 3-6 miesiącach.

Skoble i wsp. ¹⁸ przeanalizowali problemy związane z opornym na leczenie, powikłanym zespołem antyfosfolipidowym. Z ich obserwacji wynika, że profilaktyka przeciwzakrzepowa może być niewystarczająca w zapobieganiu nawracającej zakrzepicy i powikłań ciążowych w podgrupie chorych z opornym na leczenie APS. Poszukuje się zatem nowych metod terapii.

Ciąża

Niskie dawki prednizolonu w połączeniu z konwencjonalną terapią i podanie dożylne immunoglobulin może poprawić rokowanie co do pomyślnego przebiegu ciąży w opornych na leczenie postaciach położniczego zespołu antyfosfolipidowego.

Oceniano skuteczność dodania małych dawek prednizolonu (10 mg dziennie) do konwencjonalnej terapii u kobiet, u których utraty ciąży były uwarunkowane obecnością APL. Ta strategia wyraźnie poprawiła rokowanie co do pomyślnego przebiegu ciąży. Leczenie dożylnie podawanymi immunoglobulinami jest zarezerwowane dla chorych z zespołem antyfosfolipidowym opornym na heparyny albo w przypadku dodatkowych wskazań, np. autoimmunologicznej trombocytopenii. Na razie jednak zgromadzono zbyt mało dowodów na to, że alternatywne metody terapii są skuteczne w opornym APS. W opornym APS przewlekłe leczenie heparyną drobnocząsteczkową może być alternatywą dla terapii warfaryną. Hydroksychlorochina, ze względu na działanie przeciwzakrzepowe, jest rekomendowana jako dodatkowy lek w opornym APS, zarówno zakrzepowym, jak i położniczym. Niskie dawki prednizolonu w połączeniu z konwencjonalną terapią i podanie dożylne immunoglobulin może poprawić rokowanie co do pomyślnego przebiegu ciąży w opornych na leczenie postaciach położniczego zespołu antyfosfolipidowego.

Wskazania do profilaktyki przeciwzakrzepowej u chorych z obecnymi APL bez stwierdzonych objawów zakrzepicy są przedmiotem wielu analiz. ^{1, 2, 17, 18, 19} Obecność APL jest warunkiem koniecznym ale niewystarczającym do rozwoju zakrzepicy. Potrzebny jest „drugi sygnał”. Uważa się, że pierwotna profilaktyka przeciwzakrzepowa nie jest konieczna u chorych niemających objawów, u których wykryto APL. Najlepszą strategią jest indywidualna ocena ryzyka rozwoju zakrzepicy. Konieczna jest eliminacja modyfikowalnych czynników ryzyka, takich jak palenie papierosów, stosowanie antykoncepcji hormonalnej, oraz skuteczne leczenie niemodyfikowalnych czynników ryzyka, takich jak nadciśnienie, cukrzyca oraz intensywna profilaktyka przeciwzakrzepowa heparynami drobnocząsteczkowymi w stanach zagrożenia zakrzepicą, np. w okresie okołooperacyjnym czy podczas długiego unieruchomienia. Inne postępowanie zaleca się w przypadku pacjentów z chorobami autoimmunizacyjnymi, które są traktowane jako dodatkowe czynniki ryzyka. Podobnie występowanie więcej niż jednego typu APL jest czynnikiem zwiększonego ryzyka rozwoju zakrzepicy.

W toczniu rumieniowatym układowym wykrycie APL ma istotny wpływ na leczenie. Wiele jego objawów traktowanych dotychczas jako zapalne jest obecnie wiązanych z mikrozakrzepicą i wymaga stosowania antykoagulacji.

Podsumowanie

Zespół antyfosfolipidowy jest chorobą autoimmunizacyjną, w której współwystępują: nawracająca zakrzepica żylna lub tętnicza, powikłania położnicze oraz przeciwciała antyfosfolipidowe. Zakrzepica może rozwinąć się w różnych narządach, dlatego pierwsze objawy chorobowe zespołu antyfosfolipidowego są mało charakterystyczne. Prawidłowe rozpoznanie, tzn. wykrycie autoprzeciwciał mających związek z nawracającymi epizodami zakrzepicy, umożliwia szybkie rozpoczęcie leczenia – systemowej antykoagulacji, która u części chorych powinna być prowadzona przez całe życie.