Spis treści
Wprowadzenie
Padaczka to choroba o złożonej i zróżnicowanej etiologii, której cechą charakterystyczną jest występowanie napadów padaczkowych. Dotyczy ok. 1% populacji, w Polsce zatem żyje ok. 400 000 osób z padaczką. W ok. 25-30% przypadków nie udaje uzyskać się poprawy po zastosowaniu jednego leku przeciwpadaczkowego. 1 W tej grupie należy rozważyć zastosowanie politerapii. Dołączenie drugiego leku przeciwpadaczkowego zwiększa statystyczną skuteczność terapii o ok. 10%, a trzeciego – o
kolejne 1-5%. W praktyce zaleca się stosowanie politerapii złożonej z dwóch, maksymalnie trzech leków przeciwpadaczkowych. Dobór leków zależy od typu napadów padaczkowych lub zespołów padaczkowych, płci, wieku, chorób współistniejących, stosowanych innych leków, a także mechanizmów działania poszczególnych leków przeciwpadaczkowych i wynikających z nich interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych.
Definicja padaczki lekoopornej
Padaczka lekooporna to pojęcie, które nie zostało jednoznacznie zdefiniowane. Według definicji Camfielda o lekooporności można mówić, jeżeli mimo stosowania zgodnego z zaleceniami leku przeciwpadaczkowego adekwatnego do określonego typu napadu padaczkowego występuje przynajmniej jeden napad padaczkowy w ciągu roku. 2 Narodowy Instytut Zdrowia w Stanach Zjednoczonych oporność na leki w padaczce określa jako napady nie kontrolowane w sposób zadowalający za pomocą środków dostępnych lekarzowi pierwszego kontaktu lub neurologowi. W badaniach klinicznych podczas oceny nowych leków przeciwpadaczkowych padaczka definiowana jest jako lekooporna, jeżeli dochodzi do co najmniej jednego napadu toniczno-klonicznego lub dwóch napadów częściowych złożonych w miesiącu w ciągu co najmniej 3 miesięcy.
Definicja zaproponowana przez Narodowy Instytut Zdrowia w Stanach Zjednoczonych wydaje się najmniej precyzyjna, ale zarazem najbardziej zwraca uwagę na oczekiwania i subiektywne poczucie zdrowia u pacjenta leczonego z powodu padaczki.
Obecnie odchodzi się od używania terminu padaczki lekoopornej na rzecz terminu „rzut leczenia”. Decyzja o zamianie jednego leku przeciwpadaczkowego na inny, względnie na terapię złożoną z dwóch lub trzech leków przeciwpadaczkowych, powinna opierać się na obserwacji klinicznej pacjenta i stwierdzeniu występowania działań niepożądanych prowadzonej dotychczas terapii lub braku zadowalającej skuteczności leczenia. Próby zdefiniowania braku skuteczności leczenia opierać można na dotychczasowych definicjach padaczki lekoopornej.
Podział napadów padaczkowych
Tabela 1. Podział typów napadów padaczkowych
Leki przeciwpadaczkowe
Kwas walproinowy
Kwas walproinowy (VPA) nie przyspiesza własnego metabolizmu ani przemian innych leków, w tym doustnych środków antykoncepcyjnych, przenika przez barierę krew-mózg, łożysko i do mleka kobiecego. Stosowany jest w leczeniu padaczki uogólnionej idiopatycznej, napadów pierwotnie i wtórnie uogólnionych toniczno-klonicznych, tonicznych, klonicznych, miokloniczno-astatycznych, mioklonicznych, atonicznych, nieświadomości, w zespole Lennoxa i Gastauta, w zespole Westa oraz napadach wtórnych do nowotworów mózgu, chorób metabolicznych, urazów czaszkowo-mózgowych, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu, a także w napadach częściowych prostych i złożonych. Lamotrygina i felbamat wydłużają okres półtrwania kwasu walproinowego, a kwas walproinowy hamuje metabolizm lamotryginy i wydłuża jej okres półtrwania. Przy równoległym stosowaniu należy zmniejszyć dawki lamotryginy, ponieważ połączenie to może zwiększać ryzyko toksycznej nekrolizy naskórka (zespołu Lyella). W połączeniu z karbamazepiną i fenobarbitalem VPA może zwiększać ich stężenie we krwi. Równocześnie przyspieszony może być metabolizm kwasu walproinowego, a jego stężenie zmniejszone. Kwas walproinowy wypiera fenytoinę z połączeń z białkami i hamuje jej metabolizm, natomiast fenytoina może zmniejszać stężenie kwasu walproinowego. Połączenie z klonazepamem może powodować suchość w ustach i stan padaczkowy napadów nieświadomości. Felbamat zwiększa stężenie wolnego kwasu walproinowego w surowicy o 18% zależnie od dawki, a kwas walproinowy może zwiększać stężenie felbamatu o około 50%.
Kwas walproinowy ma szerokie spektrum działania przeciwpadaczkowego i jest potencjalnie skuteczny w połączeniu z większością innych leków przeciwpadaczkowych (w wyjątkiem klonazepamu w napadach nieświadomości). Wykazano skuteczność połączenia z lamotryginą w leczeniu napadów ogniskowych, mimo że połączenie takie zwiększa ryzyko wystąpienia toksycznej nekrolizy naskórka. Ze względu na działanie teratogenne lek nie jest zalecany do leczenia padaczki w czasie ciąży, zwłaszcza w dawkach przekraczających 800 mg i w politerapii (opis przypadku 1).
Opis przypadku 1
Trzydziestotrzyletnia pacjentka leczona od 16 r.ż. z powodu napadów padaczkowych częściowych złożonych, nasilających się w okresie okołomiesiączkowym do 4/24 h została przyjęta w celu obserwacji i ewentualnej modyfikacji leczenia przeciwpadaczkowego. Ze względu na ciążę leczenie przeciwpadaczkowe zredukowano do kwasu walproinowego w dawce 600 mg/24 h, co związane było ze zwiększeniem częstości napadów padaczkowych. Przed ciążą pacjentka leczona była kwasem walproinowym, karbamazepiną, lamotryginą w monoterapii, a także kwasem walproinowym łącznie z lewetyracetamem (obserwowano wystąpienie objawów psychiatrycznych pod postacią zaburzeń orientacji allopsychicznej i zaburzeń nerwicowych). Po porodzie dawkę kwasu walproinowego zwiększono do 1200 mg/24 h oraz dołączono lamotryginę w dawce 300 mg/24 h, uzyskując zmniejszenie częstości napadów padaczkowych do ok. 2w miesiącu w okresie okołomiesiączkowym.
Omówienie
Leczenie w okresie ciąży jednym lekiem przeciwpadaczkowym w niskiej dawce wiąże się ze zmniejszeniem ryzyka uszkodzenia płodu wywołanym działaniem leków przeciwpadaczkowych, lecz jednocześnie niesie ryzyko mniejszej skuteczności kontroli występowania napadów padaczkowych. Zwiększenie dawek leków, a także zastosowanie politerapii po porodzie pozwoliło na zwiększenie skuteczności leczenia przeciwpadaczkowego.
Karbamazepina
Ze względu na zjawisko autoindukcji, okres półtrwania karbamazepiny (CBZ) jest dłuższy na początku stosowania i wynosi ok. 36 h, następnie skraca się do 16-24 h. W przypadku stosowania innych induktorów enzymów mikrosomalnych okres ten wynosi 9-10 h, a w przypadku metabolitu karbamazepiny – 10,11-epoksydu karbamazepiny – 6 h. Karbamazepina jest stosowana w padaczce z napadami częściowymi prostymi, złożonymi i wtórnie uogólnionymi jako lek pierwszego rzutu oraz w napadach uogólnionych toniczno-klonicznych jako lek drugiego rzutu. Zwykle jest nieskuteczna w leczeniu padaczki z napadami nieświadomości i mioklonicznymi. U pacjentów z mieszanymi typami napadów padaczkowych, u których występują napady nieświadomości (typowe i nietypowe) karbamazepina może zwiększać częstość drgawek uogólnionych. Może też zmniejszać skuteczność hormonalnej antykoncepcji. Styrypentol i wigabatryna mogą zwiększać stężenie karbamazepiny we krwi, a kwas walproinowy zwiększa stężenie 10,11-epoksydu karbamazepiny we krwi. Felbamat, etosuksymid, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina, fosfenytoina, klonazepam, kwas walproinowy, walpromid, prymidon mogą zmniejszać osoczowe stężenie karbamazepiny. Karbamazepina może natomiast zmniejszać stężenie klobazamu, klonazepamu, etosuksymidu, felbamatu, prymidonu, lamotryginy, okskarbazepiny, tiagabiny, topiramatu, kwasu walproinowego i zonisamidu. Karbamazepina może zmniejszać lub zwiększać stężenie fenytoiny. Lewetyracetam nasila hepatotoksyczne działanie karbamazepiny. Karbamazepina może przyczyniać się do rozwoju wad płodu, dlatego u kobiet w wieku rozrodczym powinno się ją stosować w monoterapii w najmniejszych możliwych dawkach (nie należy jednak przerywać leczenia w ciąży, ponieważ nasilenie częstości występowania napadów może stanowić zagrożenie dla kobiety i płodu). Do pokarmu kobiecego przenika osiągając 25-60% stężenia osoczowego.
Karbamazepina jest lekiem o udowodnionej skuteczności w leczeniu napadów padaczkowych ogniskowych i uogólnionych toniczno-klonicznych, z wyjątkiem towarzyszących napadom nieświadomości. Nieskuteczna jest w leczeniu napadów nieświadomości. Może być stosowana w politerapii z większością innych leków przeciwpadaczkowych, z wyjątkiem lamotryginy, w połączeniu z którą zmniejsza się skuteczność przeciwpadaczkowa obu leków, przy jednoczesnym wzroście ryzyka działań niepożądanych. Szczególnie polecane są połączenia z kwasem walproinowym, lewetyracetamem, topiramatem i gabapentyną.
Fenytoina
Fenytoina (PHT) hamuje swój własny metabolizm. Przenika przez łożysko i do pokarmu kobiecego. Stosowana jest w stanach padaczkowych, napadach uogólnionych toniczno-klonicznych, w napadach częściowych, zwłaszcza prostych, nieskuteczna jest natomiast w leczeniu napadów nieświadomości. Diazepam zwiększa stężenie fenytoiny w osoczu, podczas gdy wigabatryna zmniejsza jej stężenie. Fenobarbital, karbamazepina i kwas walproinowy w różny sposób mogą zmieniać stężenie fenytoiny w osoczu. Fenytoina zmniejsza skuteczność lamotryginy i doustnych leków antykoncepcyjnych. Lek nie powinien być stosowany w ciąży i w okresie karmienia piersią (kategoria D).
Szczególnie polecane są połączenia fenytoiny z okskarbazepiną i gabapentyną. Jednak ze względu na liczne działania niepożądane oraz dostępne nowsze leki przeciwpadaczkowe, należy rozważyć ograniczenie jej stosowania do leczenia stanów padaczkowych.
Okskarbazepina
Okskarbazepina (OXC) działa przez swój metabolit, 10-monohydroksykarbamazepinę (MHD). Okskarbazepina stosowana jest w leczeniu padaczki z napadami częściowymi prostymi i złożonymi oraz wtórnie uogólnionymi u dorosłych i dzieci powyżej 6 r.ż. Okskarbamazepina i MHD indukują izoenzymy CYP3A4 i CYP3A5 cytochromu P450, przez co przyjmowanie leku może zmniejszać stężenie doustnych leków antykoncepcyjnych i karbamazepiny, a hamują CYP2C19, co może prowadzić do zwiększenia stężenia fenytoiny i fenobarbitalu. Okskarbazepina może zmniejszać stężenie lamotryginy. Leki indukujące izoenzymy cytochromu P450 (karbamazepina, fenytoina, prymidon, fenobarbital) zmniejszają stężenie MHD w surowicy. U kobiet w ciąży okskarbazepinę należy stosować w monoterapii w najmniejszych skutecznych dawkach ze względu na możliwość rozwoju ciężkich wad u płodu. Leczenia w ciąży nie należy jednak przerywać, ponieważ nasilenie napadów padaczkowych jest niekorzystne dla matki i płodu.
Okskarbazepina może być stosowana w politerapii z wieloma lekami przeciwpadaczkowymi. Szczególnie polecane są połączenia z gabapentyną, topiramatem, lewetyracetamem i fenytoiną. Nie powinno się jej stosować łącznie z felbamatem i lamotryginą ze względu na nasilanie działań niepożądanych, a w przypadku połączenia z lamotryginą – zmniejszanie działania przeciwpadaczkowego obu leków.
Lamotrygina
Lamotrygina (LTG) stosowana jest w leczeniu padaczki z napadami częściowymi prostymi, złożonymi, pierwotnie lub wtórnie uogólnionymi, w tym toniczno-klonicznymi u dorosłych i dzieci powyżej 12 r.ż. w monoterapii, a także w leczeniu uzupełniającym (jako lek dodany) u dorosłych i dzieci od 2 r.ż. oraz w napadach związanych z zespołem Lennoxa i Gastauta. Walproinian sodu hamuje metabolizm lamotryginy i zwiększa jej okres półtrwania. Leki indukujące enzymy wątrobowe (fenytoina, fenobarbital, karbamazepina, prymidon) skracają okres półtrwania lamotryginy. Lamotrygina i okskarbazepina nie wpływają na swój metabolizm. Leki antykoncepcyjne mogą zmniejszać stężenie lamotryginy w surowicy. Dotychczasowe dane nie potwierdzają zwiększonego występowania wad u dzieci matek leczonych lamotryginą. W czasie ciąży stężenie lamotryginy w osoczu może być zmniejszone.
Obserwuje się wysoką skuteczność przeciwpadaczkową leku w połączeniu z kwasem walproinowym, przy jednoczesnym antagonizmie w zakresie działań niepożądanych, a także z gabapentyną (efekt terapeutyczny potencjalnie mniej skuteczny niż połączenia gabapentyny z kwasem walproinowym) i tiagabiną. Jednoczesne stosowanie lamotryginy z topiramatem jest korzystne w leczeniu padaczki z napadami uogólnionymi toniczno-klonicznymi. Lamotryginy nie powinno się stosować łącznie z okskarbazepiną, ze względu na sumowanie działań niepożądanych i zmniejszenie skuteczności terapeutycznej.
Lewetyracetam
Lewetyracetam (LEV) stosowany jest w leczeniu padaczki z napadami częściowymi lub częściowymi wtórnie uogólnionymi w monoterapii u osób powyżej 16 r.ż., w terapii dodanej u niemowląt od 1 m.ż., a także jako leczenie wspomagające napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży od 12 r.ż. z młodzieńczą padaczką miokloniczną i napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych u dorosłych i młodzieży od 12 r.ż. z uogólnioną padaczką idiopatyczną. Lek nie wpływa na częstość występowania napadów nieświadomości u chorych z napadami pierwotnie uogólnionymi toniczno-klonicznymi w przebiegu idiopatycznej padaczki uogólnionej. Lewetyracetam nie wpływa na metabolizm innych leków przeciwpadaczkowych (fenytoiny, karbamazepiny, kwasu walproinowego, fenobarbitalu, gabapentyny, lamotryginy, prymidonu), ani na farmakokinetykę hormonalnych leków antykoncepcyjnych. Leki przeciwpadaczkowe i hormonalne środki antykoncepcyjne nie wpływają na farmakokinetykę lewetyracetamu. U kobiet w ciąży można stosować go w razie bezwzględnej konieczności, nie zaleca się natomiast stosowania lewetyracetamu podczas karmienia piersią.
Lewetyracetam może być stosowany w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Szczególnie zalecane są połączenia z karbamazepiną, okskarbazepiną i topiramatem.
Gabapentyna
Gabapentyna (GBP) stosowana jest w monoterapii i terapii wspomagającej u pacjentów z napadami częściowymi prostymi, złożonymi, a także wtórnie uogólnionymi u dorosłych i dzieci od 6 r.ż. Nie wpływa na metabolizm fenobarbitalu, fenytoiny, karbamazepiny, kwasu walproinowego. W okresie ciąży i karmienia piersią można ją stosować, gdy jest to konieczne.
Wykazano skuteczność leczenia gabapentyną w politerapii z okskarbazepiną, tiagabiną, karbamazepiną, fenobarbitalem, fenytoiną lub kwasem walproinowym, a o nieco mniejszym potencjale z felbamatem lub lamotryginą. Nie wykazano korzyści z jednoczesnego stosowania gabapentyny i topiramatu w leczeniu padaczki z napadami mioklonicznymi.
Topiramat
Topiramat (TPM) stosowany jest w leczeniu padaczki z napadami częściowymi lub wtórnie uogólnionymi toniczno-klonicznymi w monoterapii lub jako terapia dodana lub uzupełniająca drgawek w zespole Lennoxa i Gastauta lub pierwotnie uogólnionych napadach toniczno-klonicznych. Topiramat nie wpływa na stężenie karbamazepiny, kwasu walproinowego, fenobarbitalu, prymidonu. Może zwiększać osoczowe stężenie fenytoiny. W dawkach 100-400 mg/24 h nie wpływa na stężenie lamotryginy. Odstawienie leczenia lamotryginą nie wpływa na stężenie topiramatu. Fenytoina i karbamazepina zmniejszają stężenie topiramatu w osoczu. Kwas walproinowy nie wpływa na stężenie topiramatu. Topiramat może zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych (dlatego kobiety w wieku rozrodczym leczone topiramatem powinny stosować dodatkowe metody antykoncepcji) i wykazuje działanie teratogenne. W ciąży topiramat można stosować tylko w razie konieczności, gdy ryzyko dla płodu nie przewyższa korzyści dla matki.
Topiramat wykazuje korzystny efekt terapeutyczny w połączeniu z większością leków przeciwpadaczkowych, zwłaszcza lamotryginą (w leczeniu napadów toniczno-klonicznych, leczenie napadów mioklonicznych nie jest zalecane, ze względu na możliwość nasilania ich występowania), karbamazepiną i fenobarbitalem. Połączenia topiramatu z gabapentyną lub wigabatryną nie są zalecane w leczeniu napadów mioklonicznych, ponieważ może dojść do ich nasilenia.
Tiagabina
Tiagabina (TGB) stosowana jest w leczeniu skojarzonym padaczki z napadami częściowymi lub częściowymi wtórnie uogólnionymi, które nie poddają się leczeniu innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Nie zaleca się stosowania tiagabiny w napadach uogólnionych, zwłaszcza w padaczce idiopatycznej z napadami nieświadomości oraz w swoistych zespołach padaczkowych (m.in. w zespole Lennoxa i Gastauta). Należy zachować ostrożność przy stosowaniu tiagabiny u osób w wieku podeszłym. Leki indukujące metabolizm wątrobowy (fenytoina, karbamazepina, prymidon, fenobarbital), przyspieszają metabolizm tiagabiny. Tiagabina natomiast nie wpływa na stężenie fenytoiny, fenobarbitalu, karbamazepiny, kwasu walproinowego, a także hormonów uwalnianych ze środków antykoncepcyjnych.
Tiagabina stosowana może być z wieloma innymi lekami przeciwpadaczkowymi, zwłaszcza w połączeniu z kwasem walproinowym i topiramatem.
Etosuksymid
Etosuksymid hamuje aktywność kory ruchowej oraz wyładowania iglica-fala o częstości 3 Hz w ognisku pierwotnym i wtórnym. Stosowany jest w leczeniu padaczki z pierwotnie uogólnionymi typowymi i nietypowymi napadami nieświadomości. Nie chroni przed występowaniem napadów uogólnionych toniczno-klonicznych i może nasilać ich występowanie. Etosuksymid zwiększa stężenie fenytoiny, a zmniejsza stężenie pirydoksyny i hormonalnych leków antykoncepcyjnych we krwi. Kwas walproinowy zwiększa, a karbamazepina zmniejsza stężenie etosuksymidu we krwi. W ciąży w miarę możliwości należy stosować go w monoterapii w najmniejszych możliwych dawkach. Nie należy stosować etosuksymidu podczas karmienia piersią.
W politerapii napadów nieświadomości stosowany powinien być łącznie z kwasem walproinowym lub lamotryginą, w miokloniach nieświadomości – w połączeniu z lewetyracetamem lub rufinamidem, przy braku skuteczności połączenia z kwasem walproinowym, a w nietypowych napadach nieświadomości – z klobazamem lub rufinamidem.
Fenobarbital
Fenobarbital (PB) stosowany jest u pacjentów z napadami padaczkowymi częściowymi i uogólnionymi, w leczeniu których jest równie skuteczny jak karbamazepina i fenytoina. Fenobarbital jest induktorem enzymów mikrosomalnych wątroby, przez co przyspiesza metabolizm leków w wątrobie, m.in. doustnych leków antykoncepcyjnych. Interakcje z fenytoiną są trudne do przewidzenia, zwykle zmniejsza stężenie fenytoiny w osoczu, a po jego odstawieniu mogą wystąpić działania niepożądane fenytoiny. Dodanie fenytoiny może nasilić działania niepożądane fenobarbitalu. Kwas walproinowy może nasilać działanie fenobarbitalu. Fenobarbital może nasilać metabolizm karbamazepiny i etosuksymidu. W ciąży może być stosowany jedynie w razie konieczności, przy braku możliwości zamiany leku na inny lub przy istniejących przeciwwskazaniach do takiej zamiany. Nie należy go stosować w okresie karmienia piersią.
W politerapii szczególnie korzystne wydaje się jednoczesne stosowanie z wigabatryną i topiramatem. Połączenie z felbamatem jest skuteczne, jednak związane z ryzykiem nasilenia działań niepożądanych.
Klonazepam
Klonazepam (CLP) jest lekiem z wyboru w leczeniu stanu padaczkowego. Stosowany jest w leczeniu większości postaci klinicznych padaczki u niemowląt i dzieci, zwłaszcza typowych i nietypowych napadów nieświadomości (zespołu Lennoxa i Gastauta), pierwotnych i wtórnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych, młodzieńczej padaczki mioklonicznej, a także u dorosłych zwłaszcza w napadach częściowych. Klonazepam można stosować równolegle z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Fenytoina, fenobarbital i karbamazepina zmniejszają stężenie klonazepamu w osoczu o ok. 30%. Klonazepam może zwiększać stężenie fenytoiny i prymidonu. Doustne środki antykoncepcyjne hamują metabolizm klonazepamu. Stosowanie klonazepamu z kwasem walproinowym może wywołać napad padaczkowy nieświadomości.
Zonisamid
Zonisamid (ZNS) stosowany jest u dorosłych z napadami częściowymi lub wtórnie uogólnionymi w monoterapii lub jako element politerapii. Metabolizowany jest w wątrobie. Wydaje się nie wpływać na inne leki przeciwpadaczkowe.
Pregabalina
Pregabalina (PGB) stosowana jest w leczeniu wspomagającym napadów częściowych prostych i złożonych, w tym także wtórnie uogólnionych u dorosłych. Lek należy stosować ostrożnie u osób starszych ze względu na zwiększone ryzyko zawrotów głowy i upadków, a także zastoinowej niewydolności krążenia. Pregabalina może nasilać działanie lorazepamu i alkoholu. Nie obserwowano istotnych interakcji farmakokinetycznych między pregabaliną a lekami antykoncepcyjnymi hormonalnymi czy innymi lekami przeciwpadaczkowymi – fenytoiną, kwasem walproinowym, karbamazepiną, lamotryginą, gabapentyną, lorazepamem. W ciąży może być stosowana jedynie w razie konieczności, przy braku możliwości odstawienia leczenia. U kobiet leczonych pregabaliną w wieku rozrodczym, zalecana jest skuteczna antykoncepcja. Nie zaleca się stosowania leku w czasie karmienia piersią.
Prymidon
Prymidon (PRM) działa na OUN podobnie do fenobarbitalu, który jest metabolitem prymidonu. Prymidon stosowany jest w monoterapii i leczeniu skojarzonym napadów uogólnionych toniczno-klonicznych, napadów nocnych mioklonicznych, częściowych prostych i złożonych (psychomotorycznych). Osłabia działanie doustnych leków antykoncepcyjnych. Kwas walproinowy może nasilać, a karbamazepina osłabiać działanie prymidonu. Fenobarbital może zmieniać typ napadu padaczkowego. Nie należy go stosować w ciąży, ani w okresie karmienia piersią.
Styrypentol
Styrypentol jest wskazany do stosowania łącznie z kwasem walproinowym i klobazamem w leczeniu ciężkiej padaczki mioklonicznej niemowląt (zespołu Draveta) z uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi opornymi na leczenie kwasem walproinowym i klobazamem. Nie należy stosować go łącznie z karbamazepiną, fenytoiną i fenobarbitalem. Ponieważ lek hamuje aktywność izoenzymów CYP2C19i CYP3A4 układu enzymatycznego CYP450, może wywoływać interakcje farmakokinetyczne (hamowanie metabolizmu wątrobowego) z fenobarbitalem, prymidonem, fenytoiną, karbamazepiną, klobazamem, kwasem walproinowym, diazepamem (nasilenie działania miorelaksacyjnego), etosuksymidem i tiagabiną. W rezultacie może dojść do zwiększenia osoczowego stężenia wymienionych leków przeciwdrgawkowych i ryzyka ich przedawkowania.
Klobazam
Klobazam (CLB) wskazany jest w leczeniu napadów padaczkowych, których dotychczasowe leczenie nie było skuteczne. Może zwiększać stężenie kwasu walproinowego i fenytoiny w surowicy. Fenytoina i karbamazepina mogą przyspieszać metabolizm klobazamu do czynnych metabolitów. Nie zaleca się stosowania klobazamu w ciąży i okresie karmienia piersią. W połączeniu ze styrypentolem stosowany jest w leczeniu dziecięcej padaczki mioklonicznej.
Wigabatryna
Wigabatryna (VGB) stosowana jest w politerapii padaczki z napadami częściowymi, w tym wtórnie uogólnionymi, w przypadku gdy inne leki stosowane w politerapii są nieskuteczne lub źle tolerowane. U niemowląt wigabatryna może być stosowana w monoterapii napadów padaczkowych zgięciowych (zespołu Westa). Wigabatryna nie indukuje cytochromu P450, ani innych enzymów metabolizujących inne leki. Zmniejsza stężenie fenytoiny o 16-33% w osoczu, natomiast nie wchodzi w interakcje z karbamazepiną, walproinianem sodu czy fenobarbitalem. U niektórych pacjentów może nasilać występowanie napadów padaczkowych, głównie mioklonicznych, zwłaszcza w połączeniu z topiramatem. Wigabatryna zwiększa ryzyko występowania wad wrodzonych płodu i samoistnych poronień. Lek w ciąży może być stosowany tylko w razie konieczności. Ponieważ przenika do pokarmu kobiecego, nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia wigabatryną. Szczególnie skuteczna jest w połączeniu z fenobarbitalem.
Lakozamid
Lakozamid jest stosowany w politerapii padaczki z napadami częściowymi, w tym wtórnie uogólnionymi u osób powyżej 16 r.ż. Nie powinien być stosowany w monoterapii oraz u osób poniżej 16 r.ż. Należy go ostrożnie stosować z lekami wydłużającymi odstęp PQ w EKG, np. karbamazepiną, lamotryginą, pregabaliną. Leki indukujące enzymy wątrobowe, np. fenytoina, fenobarbital, zmniejszają stężenie lakozamidu. Interakcje między lakozamidem a karbamazepiną i kwasem walproinowym nie mają znaczenia klinicznego. Lakozamid nie wpływa na stężenie doustnych środków antykoncepcyjnych. W ciąży można stosować lakozamid tylko w razie konieczności. Nie należy go stosować w czasie karmienia piersią. Korzystniejszy efekt terapeutyczny można uzyskać przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwpadaczkowych o mechanizmie innym niż inhibicja kanałów sodowych.
Retygabina
Retygabina stosowana jest w politerapii padaczki z napadami częściowymi, w tym wtórnie uogólnionymi. Lek nie wywiera wpływu na stężenie karbamazepiny, klobazamu, klonazepamu, gabapentyny, lamotryginy, lewetyracetamu, okskarbazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, pregabaliny, topiramatu, kwasu walproinowego, zonisamidu. Podobnie lamotrygina, lewetyracetam, okskarbazepina, topiramat i kwas walproinowy nie wywierają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę retygabiny. Substancje indukujące enzymy wątrobowe (w tym karbamazepina, fenytoina, fenobarbital) nie wpływają na klirens retygabiny, ale fenytoina i fenobarbital mogą zmniejszać stężenie retygabiny o ok. 1/3. Nie wykazano interakcji farmakokinetycznych retygabiny z hormonalnymi lekami antykoncepcyjnymi. Nie zaleca się stosowania w okresie ciąży i karmienia piersią, ze względu na brak informacji dotyczących wpływu leku na płód lub dziecko.
Rufinamid
Kwas walproinowy i lamotrygina zmniejszają, a fenytoina, fenobarbital i prymidon zwiększają usuwanie rufinamidu z organizmu. U dzieci kwas walproinowy zwiększa stężenie rufinamidu o ok. 70%. Karbamazepina, okskarbazepina, klonazepam, wigabatryna nie wpływają na stężenie rufinamidu w osoczu, ani na jego metabolizm. Rufinamid nie wpływa na osoczowe stężenie karbamazepiny, fenobarbitalu, primidonu, okskarbazepiny, klonazepamu, klobazamu, natomiast zmniejsza osoczowe stężenie hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Rufinamid stosowany jest w politerapii zespołu Lennoxa i Gastaut u dzieci od 4 r.ż. i u dorosłych oraz w politerapii padaczki z napadami częściowymi u dorosłych.
Felbamat
Stosowany jest w leczeniu zespołu Lennoxa i Gastauta, a także padaczki z napadami częściowymi prostymi i złożonymi, opornymi na leczenie. Działa przez niekompetycyjne hamowanie receptorów NMDA w OUN. Efekt addycyjny widoczny jest w połączeniu z topiramatem, natomiast potencjalne niekorzystne jest stosowanie jednoczesne felbamatu z okskarbazepiną lub kwasem walproinowym ze względu na sumowanie działań niepożądanych. Połączenie z fenobarbitalem prowadzi do sumowania zarówno efektu terapeutycznego, jak i działań niepożądanych.
Perampanel
Perampanel jest inhibitorem receptorów glutaminowych kwasu alfa-amino-3-hydroksy-5-metyl-4-izoksazopropionowego (AMPA). Ostatnio zakończono badania III fazy, w których oceniano skuteczność perampanelu jako terapii dodanej w leczeniu padaczki ogniskowej lekoopornej, uzyskując dane potwierdzające bezpieczeństwo stosowania leku, a także jego skuteczność. Lekami przeciwpadaczkowymi, do których dołączono perampanel były: karbamazepina, kwas walproinowy, lamotrygina, lewetyracetam, topiramat lub okskarbazepina. W połowie przypadków stosowano równocześnie 2, a w 36% 3z wymienionych leków. W 13% przed dołączeniem perampanelu stosowana była monoterapia. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi stosowanej terapii były zawroty głowy, senność, bóle głowy, szybkie męczenie się, rozdrażnienie, których częstość wzrastała wraz ze wzrostem dawki leku (4-12 mg/24 h). Wzrost aktywności aminotransferaz alaninowej i asparaginowej notowano głównie w przypadkach jednoczesnego stosowania perampanelu z karbamazepiną, okskarbazepiną i kwasem walproinowym. W trakcie trzyletniej obserwacji zanotowano zmniejszenie częstości napadów o ok. 42% po zastosowaniu perampanelu w terapii dodanej w średniej dawce 10 mg/24 h. 13 W badaniach na zwierzętach wykazano skuteczność leku zarówno w monoterapii, jak i w politerapii w leczeniu napadów ogniskowych i audiogennych. 18
Tabela 2. Mechanizm działania leków przeciwpadaczkowych
Obecnie lek nie został jeszcze zarejestrowany do leczenia padaczki w terapii dodanej w Polsce.
Punkty uchwytu działania leków przeciwpadaczkowych zestawione zostały w tabeli 2.
Niewiele jest publikacji dotyczących skuteczności wybranych politerapii lub porównujących zastosowanie różnych politerapii w określonych grupach pacjentów z padaczką. Stosowane jest zatem przeważnie leczenie empiryczne oparte głównie na doświadczeniu lekarza.
Leczenie padaczki ogniskowej
Zgodnie z zaleceniami Polskiej Ligi Przeciwpadaczkowej w padaczce z napadami ogniskowymi lekami I rzutu są: karbamazepina, okskarbazepina, lamotrygina, lewetyracetam, kwas walproinowy. Jeśli pierwszy lek jest nieskuteczny lub źle tolerowany, to należy zastosować drugi lek z tej grupy. Jeśli drugi dobrze tolerowany lek jest nieskuteczny, to powinno się rozważyć terapię dodaną (II rzutu) z zastosowaniem: karbamazepiny, lamotryginy, lewetyracetamu, kwasu walproinowego, okskarbazepiny, gabapentyny, tiagabiny, topiramatu lub wigabatryny. Połączenie kwasu walproinowego z lamotryginą ma dość dobrze udokumentowaną skuteczność w leczeniu napadów padaczkowych ogniskowych jest. 15 16
Przy braku skuteczności leczenia dwoma lekami, wyborem III rzutu są: lakozamid, retygabina, rufinamid lub felbamat (po konsultacji z neurologiem specjalizującym się w leczeniu padaczki). Lakozamid wykazuje większą skuteczność w połączeniu z lekami działającymi w innym mechanizmie niż blokowanie kanałów sodowych (kwas walproinowy, lewetyracetam, topiramat) w porównaniu z politerapią z zastosowaniem leków blokujących kanały sodowe (karbamazepina, lamotrygina, okskarbazepina, fenytoina). 14
Terapia padaczki u osób starszych
Tabela 3. Zalecenia początkowej monoterapii w wybranych typach napadów padaczkowych wg ILAE 2013 r.4
Ze względu na profil bezpieczeństwa leku u pacjentów w wieku podeszłym zaleca się rozpoczynanie terapii od gabapentyny lub lamotryginy (tab. 3). Zwykle leczenie padaczki u osób starszych jest skuteczne już przy niskich dawkach leków przeciwpadaczkowych. Politerapia w tej grupie chorych stosowana jest rzadko.
Terapia napadów nieświadomości
Typowe napady nieświadomości
Jako leki pierwszego rzutu zaleca się stosowanie etosuksymidu, kwasu walproinowego i lamotryginy, przy czym etosuksymid i kwas walproinowy wykazują zbliżoną, a większą niż lamotrygina skuteczność (opis przypadku 2). Lamotrygina i etosuksymid są natomiast lepiej tolerowane niż kwas walproinowy. Etosuksymid może nasilać występowanie napadów uogólnionych toniczno-klonicznych. Dlatego u dzieci preferowane jest stosowanie etosuksymidu ze względu na dużą skuteczność i dobrą tolerancję leku, u młodzieży natomiast kwasu walproinowego ze względu na ryzyko współwystępowania napadów toniczno-klonicznych. 8 12
Dane dotyczące pochodnych benzodiazepiny (klobazam i klonazepam) i lewetyracetamu w leczeniu tego typu napadów są sprzeczne.
Brakuje przekonywujących dowodów skuteczności leczenia topiramatem, zonisamidem, amantadyną i acetazolamidem, choć dotychczas opublikowane dane sugerują skuteczność w pojedynczych przypadkach u osób, u których leki pierwszego rzutu były nieskuteczne. Zatem stosowanie tych leków powinno zostać zarezerwowane do leczenia napadów opornych na leczenie pierwszego rzutu (leki drugiego rzutu).
Karbamazepina, okskarbazepina, wigabatryna, tiagabina i fenytoina mogą indukować lub nasilać występowanie napadów nieświadomości. Fenobarbital może być pomocny w leczeniu, jeśli jest stosowany w małych dawkach, podczas gdy w większych może nasilać występowanie typowych napadów nieświadomości. Według obserwacji na modelach zwierzęcych gabapentyna, pregabalina, lakozamid, parampanel i retygabina są nieskuteczne w leczeniu typowych napadów nieświadomości. 8
Nietypowe napady nieświadomości
Kwas walproinowy i etosuksymid wydają się skuteczne. Użyteczne w leczeniu mogą być również klobazam i rufinamid. 8 Racjonalne wydaje się rozpoczynanie terapii od leczenia kwasem walproinowym lub etosuksymidem, następnie ich połączenia, a w razie braku powodzenia takiej terapii rozważenie dołączenia klobazamu lub rufinamidu.
Mioklonie powiek z napadami nieświadomości (zespół Jeavonsa)
Jako leczenie pierwszego rzutu zaleca się stosowanie kwasu walproinowego i lewetyracetamu. Lamotrygina wydaje się potencjalnie skuteczna w leczeniu tego zespołu. Etosuksymid nie jest zalecany w monoterapii ze względu na ryzyko współwystępowania uogólnionych napadów toniczno-klonicznych, ale może być stosowany jako lek dodany do leków pierwszego rzutu. 8 Możliwe jest stosowanie w terapii mioklonii powiek z napadami nieświadomości kwasu walproinowego, etosuksymidu, benzodiazepin, lewetyracetamu i fenobarbitalu. 12 Przy braku skuteczności monoterapii kwasem walproinowym lub lewetyracetamem wskazane jest rozważanie leczenie dwoma tymi lekami. Etosuksymid, fenobarbital i benzodiazepiny natomiast powinny być stosowane jako leki trzeciego rzutu w terapii dodanej do kwasu walproinowego lub lewetyracetamu.
Mioklonie nieświadomości
W większości przypadków napady oporne są na leczenie w monoterapii. Zaleca się stosowanie politerapii złożonej z kwasu walproinowego i etosuksymidu. Istnieją doniesienia o korzyściach z zastosowania lamotryginy, lewetyracetamu i rufinamidu w leczeniu mioklonii nieświadomości, 9 0 11 które należy rozważyć jako leków drugiego rzutu.
Młodzieńcza padaczka nieświadomości
Zgodnie z opinią ekspertów europejskich i amerykańskich kwas walproinowy i lamotrygina są lekami pierwszego rzutu, a w leczeniu drugiego lub trzeciego rzutu można stosować etosuksymid, amantadynę i dietę ketogenną. 12
Opis przypadku 2
Trzydziestopięcioletnia pacjentka leczona od 8 r.ż. z powodu występowania tzw. napadów zawieszeń, występujących do kilku w ciągu dnia została przyjęta w celu modyfikacji leczenia przeciwpadaczkowego. Ponadto zgłaszała występowanie utrat przytomności z towarzyszącymi drgawkami kończyn oraz długo trwającym stanem pomrocznym po napadzie, pojawiających się z częstością ok. 1 na 2-3 dni. Podawała również incydenty wybuchów agresji. Chory była leczona psychiatrycznie z powodu nerwicy i zaburzeń depresyjnych. Mimo stosowania wielu leków przeciwpadaczkowych (kwas walproinowy, lamotrygina, wigabatryna, topiramat, karbamazepina, gabapentyna, lewetyracetam, okskarbazepina) nie uzyskano zadowalającego efektu klinicznego. Część leków okazywała się nieskuteczna (m.in. okskarbazepina, wigabatryna, lamotrygina), a część była odstawiana z powodu działań niepożądanych, w tym nasilenia zaburzeń psychiatrycznych (m.in. kwas walproinowy, lewetyracetam). Pacjentka od ok. 4 lat leczona była topiramatem w dawce 400 mg/24 h i karbamazepiną w dawce 1200 mg/24 h. W EEG zarejestrowano uogólnione grupy fal wolnych theta o częstości ok. 3Hz (ryc. 1). Do leczenia dołączono etosuksymid (1000 mg/24 h), a następnie odstawiono topiramat, którego stosowanie pacjentka wiązała z nasileniem objawów psychiatrycznych. Uzyskano zmniejszenie częstości występowania utrat przytomności do 1 na 2 miesiące, zmniejszenie objawów psychiatrycznych i poprawę zapisu EEG (ryc. 2).
Rycina 1.
Omówienie
Dotychczasowe leczenie ukierunkowane było na opanowanie napadów częściowych. Włączenie do leczenia petinimidu (leku o udowodnionym działaniu przeciwpadaczkowym w leczeniu napadów nieświadomości) związane było ze zmniejszeniem częstości występowania napadów nieświadomości. W dalszej perspektywie, obserwując stan kliniczny pacjentki wskazane byłoby podjęcie próby odstawienia karbamazepiny, która może indukować występowanie napadów nieświadomości oraz ponownego dołączenia kwasu walproinowego, by zapobiegać napadom uogólnionym toniczno-klonicznym. Niestety takie rozwiązanie może nieść ryzyko nasilania zaburzeń psychiatrycznych. Zatem występowanie napadów toniczno-klonicznych z jednej strony, a zaburzeń psychiatrycznych z drugiej mogą być klinicznymi wykładnikami dawkowania kwasu walproinowego. Jeżeli nie uda się zmniejszyć częstości występowania napadów toniczno-klonicznych przed nasileniem zaburzeń psychiatrycznych podczas zwiększania dawek kwasu walproinowego, wskazane byłoby zmniejszenie dawki kwasu walproinowego do poziomu nie nasilającego zaburzeń psychiatrycznych i podjęcie próby dołączenia lamotryginy jako leku potencjalnie skutecznego w leczeniu napadów nieświadomości i toniczno-klonicznych o korzystnym profilu działania w połączeniu z kwasem walproinowym.
Rycina 2.
Wyniki badań eksperymentalnych
Obserwacje dotyczące skuteczności i działań niepożądanych politerapii padaczki na modelach zwierzęcych wskazują na addycyjną zależność okskarbazepiny w połączeniu z kwasem walproinowym, karbamazepiną i fenobarbitalem. Przy równoczesnym stosowaniu okskarbazepiny i fenytoiny lub gabapentyny obserwowano efekt addycyjny w zakresie skuteczności, natomiast nie obserwowano nasilenia działań niepożądanych. 19 Połączenie tiagabiny z fenobarbitalem, karbamazepiną, fenytoiną, lamotryginą i topiramatem, a także kwasem walproinowym i gabapentyną wywiera efekt addycyjny, podnosząc jednocześnie stężenie kwasu walproinowego w osoczu w tym ostatnim połączeniu. 19 20 Badania na zwierzętach wskazują również na wysoką skuteczność terapeutyczną połączenia lamotryginy z kwasem walproinowym i topiramatem oraz topiramatu z felbamatem lub okskarbazepiną z jednoczesnym antagonizmem w zakresie działań niepożądanych. 19 Przeciwnie, połączenie lamotryginy z karbamazepiną wykazuje synergizm tych leków w nasilaniu działań niepożądanych i jednoczesny antagonizm w zakresie terapeutycznym. Topiramat wykazuje synergistyczne działanie terapeutyczne w połączeniu z karbamazepiną i fenobarbitalem oraz z felbamatem lub tiagabiną, a addycyjne w połączeniu z fenytoiną. Topiramat stosowany razem z gabapentyną, lamotryginą lub wigabatryną nie zapobiegał napadom padaczkowym w zwierzęcym modelu napadów mioklonicznych. Jednak w modelu zwierzęcym napadów toniczno-klonicznych topiramat w połączeniu z lamotryginą wykazuje synergistyczny efekt terapeutyczny oraz antagonizm w zakresie działań niepożądanych. 20 Nie powinno się stosować połączenia okskarbazepiny z felbamatem (mimo addycyjnego efektu terapeutycznego) lub lamotryginą (antagonizm terapeutyczny) ze względu na sumowanie działań niepożądanych w testach prowadzonych na zwierzęcych modelach padaczki. Lewetyracetam wykazuje addycyjny efekt terapeutyczny w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, zwłaszcza karbamazepiną, okskarbazepiną i topiramatem.
Połączenie wigabatryny z fenobarbitalem odznacza się synergizmem z jednoczesnym wzrostem stężenia fenobarbitalu w mózgu. Połączenie wigabatryny z kwasem walproinowym lub klonazepamem wywiera efekt addycyjny.
Felbamat w połączeniu z fenobarbitalem w proporcji dawek 1:3 wykazuje najkorzystniejszy profil skuteczności przy jednoczesnym sumowaniu efektów toksycznych, a w połączeniu z kwasem walproinowym w proporcji 3:1 wykazuje antagonizm w zakresie terapeutycznym oraz efekt addycyjny w zakresie toksycznym. 19 Równoczesne stosowanie fenobarbitalu z fenytoiną wykazuje w modelach zwierzęcych efekt addycyjny w zakresie terapeutycznym oraz antagonizm w zakresie działań niepożądanych. Połączenie fenobarbitalu z karbamazepiną lub kwasem walproinowym prowadzi do sumowania zarówno efektów terapeutycznych, jak i niepożądanych. Kwas walproinowy i karbamazepina wykazują addycyjny efekt terapeutyczny oraz subaddycyjny efekt w zakresie zjawisk niepożądanych, co wskazuje na korzystny efekt kliniczny takiego połączenia, podobnie jak kwasu walproinowego i fenytoiny lub etosuksymidu (z którym wykazuje addycyjny efekt terapeutyczny i antagonistyczny w zakresie działań niepożądanych). Jednocześnie wykazano wysoką skuteczność kwasu walproinowegoi etoksumidu w opanowywaniu napadów nieświadomości w monoterapii (siła zaleceń A dla obu substancji). Stosowanie takiego połączenia może być też korzystne w leczeniu napadów nieświadomości, jeśli leczenie jednym lekiem jest niesatysfakcjonujące.
Tabela 4. Interakcje między lekami przeciwpadaczkowymi
W badaniach na zwierzętach, a także w populacji dziecięcej obserwowano korzystny efekt terapeutyczny połączenia styrypentolu z klobazamem w leczeniu dziecięcej padaczki mioklonicznej. 15
Interakcje między lekami przeciwpadaczkowymi podsumowano w tabeli 4.
Zalecenia dotyczące stosowania politerapii
Podczas stosowania politerapii należy uwzględnić następujące elementy: 17
- ustalenie optymalnej dawki leku podstawowego,
- dodanie drugiego leku o odmiennym mechanizmie działania,
- unikanie dodawania leków o podobnym mechanizmie działania,
- zwiększanie dawki nowego leku powoli i ostrożnie,
- w razie konieczności rozważenie zmniejszenia dawki leku podstawowego,
- zamiana leku o mniejszej skuteczności, jeśli efekt dotychczasowego leczenia nie jest zadowalający,
- podjęcie kolejnych prób leczenia dwoma lekami,
- dodanie trzeciego leku, jeśli terapia dwoma lekami nie jest optymalna,
- rozważenie leczenia paliatywnego, jeśli dotychczasowe leczenie nie było skuteczne.
Podsumowanie
Politerapia w leczeniu padaczki prowadzić może do interakcji lekowych, które mogą wpływać zarówno na skuteczność leczenia, jak i występowania działań niepożądanych. Optymalny dobór leków przeciwpadaczkowych może pozwolić zmniejszyć dawki stosowanych leków, a także ryzyko wystąpienia działań niepożądanych oraz zwiększyć skuteczność leczenia w porównaniu z monoterapią. Mała liczba doniesień dotyczących stosowania politerapii w padaczce skłania do podjęcia badań, zwłaszcza prospektywnych, w tym kierunku.
Konflikt interesów: udział w konferencji Polskiej Ligi Przeciwpadaczkowej sponsorowany przez firmę UCB Pharma.
- 1. Cockerell OC, Sander JW, Shorvon SD. Remission of epilepsy. The NGPS. National General Practice Study of Epilepsy. Lancet 1995; 346 (8984): 1228.
- 2. Camfield PR, Camfield CS. Antiepileptic drug therapy: when is epilepsy truly intractable? Epilepsia 1996; 37 (Suppl. 1):S60-5.
- 3. Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ, et al. Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: Report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005-2009. Epilepsia 2010; 51(4):676-685.
- 4. Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B, et al. Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia 2013; 54(3):551-563.
- 5. Tanaka A, Akamatsu N, Shouzaki T, et al. Clinical characteristics and treatment responses in new-onset epilepsy in the elderly. Seizure 2013; S1059-1311(13)00184-2
- 6. Cockerell OC, Johnson AL, Sander JW, et al. Prognosis of epilepsy: a review and further analysis of the first nine years of the British National General Practice Study of Epilepsy, a prospective population-based study. Epilepsia 1997;38: 31-46.
- 7. Silveira DC, Jehi L, Chapin J et al. Seizure semiology and aging. Epilepsy and Behavior 2011; 20:375-7.
- 8. Vrielynck P. Current and emerging treatments of absence seizures in young patients. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2013; 9: 963-975.
- 9. Manonmani V, Wallace SJ. Epilepsy with myoclonic absences. Archives of Disease in Childhood 1994; 70: 288-290.
- 10. Labate A, Colosimo E, Gambardella A, et al. Levetiracetam in patients with generalized epilepsy and myoclonic seizures: an open label study. Seizure 2006; 15: 214-218.
- 11. Hausler M, Kluger G, Nikanorova M. Epilepsy with myoclonic absences – favourable response to add-on rufinamide treatment in 3 cases. Neuropediatrics 2011; 42: 28-29.
- 12. Tenney JR, Glauser TA. The Current State of Absence Epilepsy: Can we have your attention? Epilepsy Currents 2013; 13(3): 135-140.
- 13. Krauss GL, Perucca E, Ben-Menachem E, et al. Perampanel, a selective, noncompetitive α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor agonist, as adjunctive therapy for refractory partial-onset seizures: Interim results from phase III, extension study 307. Epilepsia 2013; 54(1): 126-134.
- 14. Sake JK, Hebert D, Isojarvi J, et al. A pooled analysis of lacosamide clinical trial data grouped by mechanism of action of concomitant antiepileptic drugs. CNS Drugs 2010; 24(12): 1055-1068.
- 15. Brigo F, Ausserer H, Tezzon F, et al. When one plus one makes three: the quest for rational antiepileptic polytherapy with supraadditive anticonvulsant efficacy. Epilepsy Behavior 2013; 27 (3): 439-42.
- 16. French JA, Faught E. Rational polytherapy. Epilepsia 2009;50 (Suppl. 8): 63-8.
- 17. Brodie MJ, Sills GJ. Combining antiepileptic drugs – Rational polytherapy? Seizure 2011; 369-375.
- 18. Shih JJ, Tatum WO, Rudzinski LA. New drug classes for the treatment of partial onset epilepsy: focus on perampanel. Ther Clin Risk Manag 2013; 9: 285-293.
- 19. Czuczwar SJ. Przedkliniczne wskazówki do stosowania terapii dodanej w lekoopornych napadach padaczkowych. Studia Medyczne Akademii Świętokrzyskiej 2006; tom 3.
- 20. Czuczwar SJ. Doświadczalne podstawy stosowania politerapii w leczeniu padaczki. Studia Medyczne Akademii Świętokrzyskiej 2003; tom 1.
- 21. Opisy leków 1-22 oparto na charakterystykach produktów leczniczych.
Następny artykuł:
Dodaj do ulubionych