Streszczenie
OSTATNIE ODKRYCIA
Wykazano wprawdzie, że bewacyzumab poprawia wyniki dotyczące przeżycia bez progresji nowotworu i przeżycia całkowitego u chorych na CRC z przerzutami (metastatic CRC, mCRC), nie wydaje się jednak, by stosowany w leczeniu adiuwantowym przynosił długotrwałą korzyść. Skojarzenie inhibitorów VEGF z inhibitorami naskórkowego czynnika wzrostu i chemioterapią nie wydłużało czasu przeżycia chorych na mCRC, a podane w pierwszej linii leczenia mogło być szkodliwe. We wczesnych badaniach klinicznych z udziałem chorych na mCRC uzyskano obiecujące wyniki skojarzenia inhibitorów kinazy tyrozynowej z innymi metodami leczenia.
PODSUMOWANIE
Uzyskane dotąd dowody sugerują, że korzystny wpływ zahamowania VEGF przez bewacyzumab ogranicza się do chorych na mCRC. W tej grupie chorych nie powinno się stosować leczenia zestawem dwóch przeciwciał, takich jak bewacyzumab i inhibitor naskórkowego czynnika wzrostu (cetuksymab lub panitumumab). Wyniki prowadzonych obecnie badań z użyciem inhibitorów kinazy tyrozynowej mogą dostarczyć informacji na temat nowych metod leczenia chorych na CRC.
SŁOWA KLUCZOWE
hamowanie angiogenezy, rak gruczołowy jelita grubego, inhibitor kinazy tyrozynowej
WPROWADZENIE
Angiogeneza odgrywa kluczową rolę w przetrwaniu i miejscowej inwazji komórek nowotworowych, a także tworzeniu przez nie przerzutów. Dlatego stała się punktem uchwytu działania w leczeniu chorych na nowotwory złośliwe. Zaopatrzenie w krew szybko dzielących się komórek nowotworu wkrótce staje się niedostateczne, co zapoczątkowuje nasilenie przemiany związków sprzyjających angiogenezie, takich jak czynnik wzrostu śródbłonka naczyń A (VEGFA), zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów (basic fibroblast growth factor, FGF), łożyskowy czynnik wzrostu (placental growth factor, PlGF) i płytkopochodny czynnik wzrostu (platelet-derived growth factor, PDGF). Sprzyjają one tworzeniu się nowych naczyń krwionośnych, koniecznych dla podtrzymania wzrostu nowotworu. Wśród wymienionych czynników głównym punktem uchwytu przeciwnowotworowego leczenia antyangiogennego stał się VEGF.
Rodzina VEGF składa się z pięciu glikoproteinowych ligandów (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D oraz VEGF-E) oraz PlGF-1 i PlGF-2. Trzy rodzaje receptora VEGF (VEGFR1, -R2 i -R3) występujące na komórkach śródbłonka naczyń krwionośnych i chłonnych aktywują dalsze wewnątrzkomórkowe sekwencje sygnałowe, w których pośredniczą kinazy, po połączeniu się z ligandami (rycina 2). VEGFR1 uczestniczy w rekrutacji prekursorów hematopoetycznych komórek śródbłonka naczyń, a także w angiogenezie. VEGFR2 odpowiada za rozplem i migrację komórek śródbłonka oraz przepuszczalność ścian naczyń mikrokrążenia. VEGFR3 sprzyja powstawaniu przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych za pośrednictwem naczyń chłonnych. Uważa się, że VEGF-A po połączeniu się ze swym receptorem, VEGFR2, odgrywa najważniejszą rolę w procesach przekazywania sygnałów w trakcie angiogenezy nowotworu, dlatego stał się on przedmiotem wielu badań nad angiogenezą oraz punktem uchwytu działania dla nowych leków opracowywanych w celu zahamowania angiogenezy.
Opracowano leki wpływające na układ VEGF, dla których działania punktami uchwytu są ligandy VEGF, receptory VEGF lub kinazy receptorowe VEGF. Lekami wielkocząsteczkowymi swoiście ukierunkowanymi przeciw układowi VEGF są zarówno przeciwciała (bewacyzumab), jak i fałszywe receptory (aflibercept) dla jednego z ligandów VEGF lub jednego z jego receptorów (ramucyrumab i IMC-18F1). Drobnocząsteczkowe inhibitory kinazy tyrozynowej (tyrosine kinase inhibitors, TKI) zaburzają angiogenezę, hamując kinazy VEGFR. W niniejszym artykule omówiono różne leki przeciwangiogenne (tab. 1) oraz dostępne dowody potwierdzające ich rolę w leczeniu chorych na CRC.
Dodaj do ulubionych