Streszczenie
Ostatnie odkrycia
W przeprowadzonych ostatnio badaniach oceniano możliwość włączenia leków ukierunkowanych przeciw EGFR do schematów skojarzonego leczenia radykalnego chorych na SCCHN, polegającego na stosowaniu chemioterapii neoadiuwantowej, a także jednoczesnej radiochemioterapii lub leczenia podtrzymującego. Opracowano leki drugiej generacji (inhibitory kinazy tyrozynowej ukierunkowane przeciw wielu receptorom grupy HER, tzw. pan-HER, a także podwójne inhibitory kinaz tyrozynowych o działaniu hamującym EGFR i HER-2), z intencją przełamania oporności na leczenie ukierunkowane przeciw EGFR, obserwowanej wśród chorych na SCCHN. Trwają też prace nad opracowaniem alternatywnych metod leczenia o ukierunkowanym działaniu, polegającego na hamowaniu innych szlaków przemian molekularnych aktywowanych w przebiegu tego nowotworu. Niektóre z tych metod wykazały obiecującą aktywność w badaniach przedklinicznych lub wczesnych badaniach II fazy. Potwierdzenie ich skuteczności wymaga przeprowadzenia badań klinicznych III fazy.
Podsumowanie
Mimo agresywnego leczenia skojarzonego u ponad 50% chorych na SCCHN dochodzi do nawrotu nowotworu. Zasadnicze znaczenie ma zatem prowadzenie dalszych badań nad lekami o ukierunkowanym działaniu, które mogłyby poprawić wyniki leczenia.
Słowa kluczowe
receptor naskórkowego czynnika wzrostu, rak płaskonabłonkowy, leki o ukierunkowanym działaniu, receptory z aktywnością kinazy tyrozynowej
Wprowadzenie
W raku płaskonabłonkowym narządów głowy i szyi (SCCHN) występują zaburzenia regulacji kilku szlaków molekularnych, co sprawia, że leki o działaniu ukierunkowanym molekularnie mogą wykazywać skuteczność terapeutyczną. Szczególnie ważną rolę w progresji SCCHN odgrywa receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i związane z nim szlaki przekazywania sygnałów. EGFR należy do rodziny HER, receptorów z domeną o aktywności kinazy tyrozynowej. W 90% wszystkich SCCHN występuje nadmierna ekspresja receptora. Po związaniu ligandu dochodzi do homo- lub heterodimeryzacji EGFR z innym receptorem z grupy HER. Zjawisko to powoduje aktywację położonych dalej szlaków przekazywania sygnałów, takich jak szlak Ras/Raf/Mek/Erk oraz szlak kinazy 3 fosfatydyloinozytolu/kinazy białkowej B (PI3/AKT), uczestniczących w procesach proliferacji komórek nowotworowych, hamowaniu apoptozy, stymulacji angiogenezy, migracji i inwazyjności.
Nadmierna ekspresja EGFR i jednego z jego ligandów, transformującego czynnika wzrostu α (TGF-α), a także powstawanie licznych kopii genu EGFR powodują skrócenie czasu przeżycia bez objawów nowotworu oraz przeżycia całkowitego (overall survival, OS) chorych na SCCHN. Cetuksymab jest chimerycznym monoklonalnym przeciwciałem klasy IgG1, wykazującym silne powinowactwo do wybiórczego wiązania się z EGFR. W badaniach przedklinicznych stwierdzono synergistyczne działanie cetuksymabu z radioterapią i chemioterapią. Zaprojektowano zatem badania kliniczne III fazy dotyczące tego zagadnienia. Bonner i wsp. jako pierwsi przeprowadzili badanie III fazy, porównujące skojarzenie cetuksymabu z radioterapią i wyłączne napromienianie u chorych na zaawansowanego loko-regionalnie SCCHN. Leczenie skojarzone spowodowało znamienną poprawę wyleczenia loko-regionalnego (mediana 24,4 vs 14,9 miesiąca) oraz OS (mediana 49 vs 29,3 miesiąca). Oceniano również skuteczność cetuksymabu skojarzonego z chemioterapią w pierwszej linii leczenia chorych na SCCHN nawrotowe lub z przerzutami. Vermorken i wsp. wykazali, że dołączenie cetyksumabu do chemioterapii złożonej z 5-fluorouracylu (5-FU) i pochodnych platyny wydłużyło OS oraz przeżycie bez progresji nowotworu (progression-free survival, PFS) w tej grupie chorych. Mediana czasu OS wydłużyła się o 36,5% (10,1 vs 7,4 miesiąca), a mediana czasu PFS o 70% (5,6 vs 3,3 miesiąca).
Autorzy niniejszego artykułu przeanalizowali najnowsze osiągnięcia dotyczące leczenia ukierunkowanego przeciw EGFR oraz stosowania nowych leków, które opracowano z intencją przezwyciężenia oporności w zakresie hamowania EGFR, a także hamowania wykrytych niedawno szlaków przemian molekularnych związanych z progresją SCCHN (ryc. 1).
Dodaj do ulubionych