Postępy w leczeniu chorych na czerniaka z przerzutami: nowe leki immunomodulujące

We wczesnych badaniach klinicznych, oceniających inne przeciwciało hamujące receptor PD-1 na uaktywnionych komórkach T, wykazano również zachęcającą aktywność wobec czerniaka z przerzutami. Skuteczność kliniczną szczepionek przeciwnowotworowych, wśród których są m.in. leki podawane do ogniska nowotworu w celu nasilenia jego immunogenności, zaczęto oceniać w prowadzonych obecnie badaniach III fazy. Na wczesnych etapach są też badania poświęcone nowym lekom, takim jak nowe cytokiny i przeciwciała pobudzające komórki T oraz DC. W praktyce klinicznej niektóre z nich już okazały się aktywne u chorych na zaawansowany nowotwór. Obecne dane sugerują, że największe znaczenie kliniczne ma opracowanie leków przeciwdziałających zahamowaniu czynności układu immunologicznego w mikrośrodowisku nowotworu lub hamujących regulatorowe punkty kontrolne aktywacji komórek T. Skojarzenie leków immunomodulujących może również zwiększyć ich aktywność kliniczną, prawdopodobnie jednak kosztem większej toksyczności. Duże znaczenie ma opracowanie biologicznych markerów przepowiadających odpowiedź oraz poznanie mechanizmów oporności na stosowane dotąd leki. Zagadnienia te powinny się stać przedmiotem kolejnych badań klinicznych.

Znaczenie modulatorów odpowiedzi immunologicznej w leczeniu chorych na czerniaka było przedmiotem badań przedklinicznych i klinicznych prowadzonych w ciągu ostatnich czterech dziesięcioleci. Początki immunoterapii czerniaka polegały na wstrzykiwaniu do ogniska nowotworu wyciągów z bakterii oraz immunizacji za pomocą szczepionek przygotowanych z autologicznych lub alogenicznych komórek nowotworowych zmieszanych z adiuwantami immunologicznymi. Na początku lat 80. ubiegłego wieku wprowadzenie techniki rekombinacji DNA umożliwiło wytwarzanie bardzo wielu ludzkich cytokin wykorzystywanych w badaniach klinicznych. Wyniki badań oceniających przydatność interferonu a i interleukiny 2 (IL-2) u chorych na czerniaka z przerzutami wykazały obiektywną odpowiedź u 15% z nich. Uzyskanie trwałej całkowitej remisji u 5% leczonych sprawiło, że FDA zarejestrowała w latach 90. XX w. schemat leczenia dużymi dawkami IL-2. Zarejestrowała też interferon a do adiuwantowego leczenia chorych obciążonych dużym ryzykiem układowego nawrotu nowotworu.
Osiągnięcia w opracowywaniu leków immunomodulujących pozostają w tyle za wyraźnym postępem w poznaniu immunobiologii nowotworu. W badaniach klinicznych oceniano wiele różnych typów szczepionek, cytokin, metod terapii komórkowej, przeciwciału działaniu ukierunkowanym przeciw antygenom powierzchniowym czerniaka, a także skojarzeń rozmaitych modulatorów odpowiedzi immunologicznej. Do niedawna żadne z podejmowanych wysiłków nie przyczyniły się do uzyskania wyraźnie lepszej odpowiedzi, wystarczającej do oficjalnej rejestracji leku lub pozwolenia na jego dalsze badania kliniczne. Przyczyną niedostatecznej skuteczności badanych leków może być nieumiejętność dobierania chorych, którzy zdołaliby odpowiedzieć na leczenie.
W badaniach przedklinicznych i klinicznych stwierdzono kluczową rolę komórek T w pośredniczeniu w przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej. Opracowanie nowych obiecujących leków wykorzystywanych w immunoterapii zależy przede wszystkim od wyników badań podstawowych. Wykazano w nich, że poza sygnałem aktywującym przekazywanym przez receptor komórek T, rozpoznającym swoisty peptyd związany z cząsteczką kompleksu głównego układu zgodności tkankowej (major histocompatibility complex, MHC), komórki T otrzymują dodatkowe sygnały pobudzające i hamujące dzięki interakcjom ligand-receptor. Receptory na komórkach T, współuczestniczące w pobudzaniu i hamowaniu szlaków przemian, przekazują sygnały silnie wpływające na aktywację komórek T, ich rozplem, przeżycie i czynność. Nie dziwi zatem, że na swoistych komórkach prezentujących antygen, znanych jako komórki dendrytyczne (DC), wykryto ligandy dla receptorów komórek T. Stwierdzono, że ogniska nowotworowe, w tym zarówno komórki złośliwe, jak i niektóre naciekające komórki układu immunologicznego, wykazują ekspresję ligandów dla współuczestniczących w hamowaniu receptorów komórek T, wytwarzają też cytokiny i enzymy hamujące komórki efektorowe. W badaniach przedklinicznych leków zdolnych do zatrzymywania mechanizmów hamujących komórek T, występujących w przestrzeniach między komórkami DC a komórkami T lub między komórkami nowotworu a komórkami T, wykazano ich wyraźne działanie przeciwnowotworowe. Leki te zwiększały również aktywność przeciwnowotworową niektórych szczepionek, cytokin oraz agonistów sygnałów pobudzających.