Mukowiscydoza

Wprowadzenie

Mukowiscydoza (zwłóknienie torbielowate) jest najczęstszym, śmiertelnym, wrodzonym zaburzeniem wśród osób rasy białej, na które w Stanach Zjednoczonych choruje ponad 30 000 osób. Obecnie coraz częściej rozpoznaje się ją w wielu populacjach innych niż osób rasy białej. Stwierdzono, że przyczyną powstawania mukowiscydozy są zaburzenia pojedynczego genu, zmieniające czynność błony śluzowej nabłonka dróg oddechowych, przewodów trzustkowych, dróg żółciowych, jelit, nasieniowodów i gruczołów potowych. Takie uszkodzenia powstające w którymkolwiek z tych narządów powodują objawy mukowiscydozy różniące się złożonością i nasileniem. W klasycznym przebiegu mukowiscydozy obserwuje się zwiększone stężenie chlorków w pocie, postępujące upośledzenie drożności dróg oddechowych oraz niewydolność trzustki, którym może towarzyszyć nieprawidłowe wchłanianie białek i tłuszczów przyczyniające się do istotnego klinicznie niedożywienia.

Zagadnienia genetyczne i epidemiologiczne

Mukowiscydoza jest zaburzeniem autosomalnym recesywnym wywołanym mutacją obu alleli dużego, złożonego z 250 000 par zasad genu, umiejscowionego w chromosomie 7 i zwanego mukowiscydozowym przezbłonowym regulatorem przewodnictwa (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR). Białko CFTR jest regulowanym przez cAMP kanałem chlorkowym znajdującym się zwykle w szczytowej części komórek nabłonka wydzielających śluz. Najczęstsza wada, zwana delta F508, wywołana jest delecją trzech par zasad i sprawia, że w kodonie 508 brakuje fenyloalaniny. Ta mutacja występuje u 70% chorych na mukowiscydozę. Mukowiscydoza występuje u jednego na 3500 noworodków, najczęściej u dzieci rasy białej, następnie w populacji latynoskiej. W populacji Afroamerykanów zdarza się rzadko, u 1 na 17 000 niemowląt. Około 4-5% wszystkich osób rasy białej w Ameryce Północnej jest nosicielami genu mukowiscydozy.
Jak dotąd opisano ponad 1500 mutacji genu CFTR. W genotypach 85% chorych w Ameryce Północnej występuje 12 najczęstszych mutacji, w tym delta F508, G542X, G551D, W1282X, W1303K i R553X.
System klasyfikacji wyróżnia wśród mutacji mukowiscydozy pięć grup, w zależności od swoistego umiejscowienia komórkowego wady w procesie tworzenia białka. Mutacjom klasy I, II i III towarzyszą poważne zaburzenia wytwarzania CFTR i zwykle powodują one ciężkie, postępujące zmiany w płucach oraz niewydolność trzustki. Mutacje klasy IV i V powodują wystąpienie choroby o przebiegu łagodnym, atypowym lub bezobjawowym. Mimo tak obszernej klasyfikacji nie ustalono ostatecznie żadnej zależności między genotypem a fenotypem. Wprowadzonych obecnie badaniach analizuje się inne geny modyfikujące, mogące wpływać na wytwarzanie lub czynność CFTR oraz dalsze zależności genotypowo-fenotypowe u chorych na mukowiscydozę.