Szkodliwy septet

W warunkach prawidłowej filtracji kłębuszkowej wynoszącej około 180 litrów na dobę i średniego stężenia glukozy w osoczu w ciągu całej doby wynoszącego 100 mg/dl nerki zdrowych osób filtrują około 180 g glukozy na dobę.³¹ U zdrowych osób 90% przefiltrowanej glukozy jest zwrotnie wchłaniane przez kotransporter sodowo-glukozowy typu 2 (SGLT-2), układ przenośnikowy o dużej wydajności i małym powinowactwie, który znajduje się w cewkach (kanalikach) krętych I rzędu, natomiast pozostałe 10% jest zwrotnie wchłaniane przez przenośnik SGLT-1 o dużym powinowactwie i małej wydajności, który znajduje się w części grubej ramienia zstępującego pętli Henlego.^31,32 U osób bez cukrzycy glukoza nie pojawia się w moczu, dopóki stężenie glukozy w osoczu nie przekroczy około 180-200 mg/dl (próg nerkowy wydalania glukozy), a powyżej tego poziomu cały nadmiar przefiltrowanej glukozy zostaje wydalony z moczem. U osób ze źle kontrolowaną cukrzycą zarówno typu 1, jak i typu 2 próg nerkowy wydalania glukozy, a także maksymalna zdolność cewek nerkowych do zwrotnego wchłaniania glukozy są znacznie zwiększone,^31-34 co przyczynia się do utrzymywania się hiperglikemii. W hodowli ludzkich komórek cewek krętych I rzędu uzyskanych od chorych na cukrzycę typu 2 stwierdza się zwiększone stężenie przekaźnikowego mRNA i białka SGLT-2, a także czterokrotny wzrost wychwytu niemetabolizowanego analogu glukozy, α-metylo-D-glukopiranozydu (AMG).³⁵ U chorych na cukrzycę byłoby pożądane, aby nerka wydalała nadmierny przefiltrowany ładunek glukozy w celu przywrócenia normoglikemii. Natomiast nerka u chorego na cukrzycę odpowiada na hiperglikemię zwiększeniem zwrotnego wchłaniania glukozy,^31-34 przyczyniając się w ten sposób do patogenezy nietolerancji glukozy.

Złowieszczy oktet

Jeszcze jednym czynnikiem, który odgrywa ważną rolę w patogenezie cukrzycy typu 2, jest dysfunkcja neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym.^2,36 W warunkach prawidłowych insulina przesyła sygnał do mózgu, aby przestać jeść i zmniejszyć podaż energii. Otyli pacjenci bez cukrzycy oraz otyli chorzy na cukrzycę typu 2 wykazują znaczną insulinooporność, a ich komórki β reagują na tę insulinooporność kompensacyjnym wzrostem wydzielania insuliny. Mimo hiperinsulinemii, która powinna hamować łaknienie, osoby otyłe nadal się przejadają, co wskazuje na to, że ośrodki regulujące łaknienie także muszą być insulinooporne. Potwierdzono to w badaniach z wykorzystaniem czynnościowego rezonansu magnetycznego.³⁶ U otyłych chorych na cukrzycę typu 2 obserwuje się również znaczną oporność na hamujące łaknienie działanie leptyny. Małe stężenie dopaminy w podwzgórzu i zwiększone stężenie katecholamin w ośrodkowym układzie nerwowym również przyczyniają się do zaburzeń regulacji łaknienia i mogą bezpośrednio wywoływać insulinooporność w wątrobie i tkankach obwodowych (mięśniach).^37,38

Podsumowanie – zaburzenia patofizjologiczne

Poznanie licznych zjawisk patofizjologicznych, które składają się na złowieszczy oktet, zmieniło postrzeganie nowych metod leczenia chorych na cukrzycę typu 2. Niżej omówimy leki przeciwcukrzycowe, które wydają się obiecujące w leczeniu cukrzycy typu 2. Niektóre z nich są już od dawna oceniane w próbach klinicznych III fazy, podczas gdy inne znajdują się wciąż w przedklinicznej fazie rozwoju. Nowe preparaty insuliny o szybkim i długim działaniu nie będą omawiane, z wyjątkiem ich stosowania w połączeniu z agonistami receptora GLP-1.

Agoniści receptora GLP-1

Agoniści receptora GLP-1 mogą przynosić wiele korzyści klinicznych. Leki te zmniejszają skutecznie stężenie HbA_1C, zwiększają wydzielanie insuliny i zachowują czynność komórek β, hamują wydzielanie glukagonu przez komórki α, ograniczają zwiększone podstawowe wytwarzanie glukozy w wątrobie, sprzyjają redukcji masy ciała przez działanie hamujące łaknienie, opóźniają opróżnianie żoładka,^26,39,40 a także wywierają korzystny wpływ na wiele czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym zaburzenia lipidowe, nadciśnienie tętnicze i dysfunkcję śródbłonka.⁴¹ Nie zaskakuje zatem, że rozwój nowych leków z tej klasy budzi duże zainteresowanie.

Liksyzenatyd jest agonistą receptora GLP-1 do podawania raz na dobę w porze posiłku, który w lutym 2013 roku został dopuszczony do stosowania przez European Medicines Agency (EMA).^42,43 Podobnie jak eksenatyd, lek ten działa głównie przez zmniejszanie poposiłkowego wzrostu stężenia glukozy w osoczu.⁴³ W 13-tygodniowym randomizowanym podwójnie zaślepionym kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym w celu ustalenia optymalnej dawki leku stwierdzono, że liksyzenatyd w dawce 20 µg raz na dobę charakteryzował się najlepszym stosunkiem skuteczności do tolerancji, a żadna z dawek podawanych dwa razy na dobę nie przyniosła dodatkowych korzyści.⁴⁴ Liksyzenatyd w dawce 20 µg raz na dobę spowodował istotną poprawę kontroli glikemii z małą częstością występowania hipoglikemii oraz korzystnym wpływem na masę ciała, kiedy stosowano go w monoterapii,⁴⁵ jako lek dołączany do leków doustnych^44,46-48 oraz w połączeniu z insuliną podstawową i lekami doustnymi lub tylko z insuliną podstawową bez leków doustnych.^49,50 W niedawnym badaniu eksenatyd podawany dwa razy na dobę wywarł nieco lepszy wpływ na kontrolę glikemii niż liksyzenatyd podawany raz na dobę, ale różnica nie przekroczyła przyjętego progu nie gorszej skuteczności leczenia wynoszącego 0,3%.⁵¹ Leczenie skojarzone za pomocą stałej kombinacji liksyzenatydu oraz insuliny glarginy, podawanej w jednym wstrzyknięciu na dobę za pomocą łatwego do obsługi pena, jest obecnie oceniane w badaniach II fazy. Producent wycofał wniosek o rejestrację liksyzenatydu w Stanach Zjednoczonych z uwagi na to, że dane z trwającego badania dotyczącego sercowo-naczyniowych efektów działania leku mogą zostać udostępnione publicznie, ale planuje ponownie złożyć wniosek rejestracyjny, kiedy to badanie zostanie ukończone.

Liraglutyd, agonistę receptora GLP-1 podawanego raz na dobę, połączono z insuliną degludek, długo działającym analogiem insuliny stosowanym jako insulina podstawowa, który jest dostępny w Europie, Japonii i wielu innych krajach. To połączenie, dostępne pod nazwą IDegLira i podawane raz na dobę, zmniejsza stężenie glukozy w osoczu na czczo i glikemię poposiłkową, a także spowodowało zmniejszenie stężenia HbA_1C o 1,9% u chorych na cukrzycę typu 2, u których to stężenie na początku leczenia wynosiło 8,7%.^52,53 Zmniejszenie stężenia HbA_1C pod wpływem preparatu IDegLira było większe niż pod wpływem samego liraglutydu (1,3%) lub samej insuliny degludek (1,4%). Stężenie HbA_1C poniżej 7,0% uzyskano u 81% chorych na cukrzycę typu 2 leczonych preparatem IDegLira, a ten efekt leczenia wiązał się ze zmniejszeniem masy ciała oraz mniejszą częstością występowania hipoglikemii w porównaniu z leczeniem insuliną degludek. Preparat IDegLira jest obecnie oceniany przez EMA.

Albiglutyd jest agonistą receptora GLP-1 stworzonym przez połączenie dimeru ludzkiego GLP-1 z rekombinowaną ludzką albuminą.⁵⁴ Ze względu na długi okres półtrwania albiglutyd podaje się raz na tydzień. W 32-tygodniowej próbie klinicznej u chorych na cukrzycę typu 2 albiglutyd zmniejszył stężenie HbA_1C, wynoszące początkowo 8,16%, o 0,78%, a także spowodował zmniejszenie masy ciała o 0,64 kg.⁵⁵ Te efekty leczenia były mniejsze niż w przypadku stosowania liraglutydu, który zmniejszył stężenie HbA_1C o 0,99%, a masę ciała o 2,19 kg. Wydaje się więc, że lek ten powoduje mniejszy spadek stężenia HbA_1C i masy ciała niż liraglutyd, być może ze względu na niemożność penetracji do ośrodkowego układu nerwowego z powodu połączenia z dużą cząsteczką albuminy.

Mimo skuteczności i trwałości zmniejszenia stężenia HbA_1C, a także działania sprzyjającego redukcji masy ciała nowe recepty na leki z grupy agonistów receptora GLP-1 stanowią mniej niż 5% rynku w Stanach Zjednoczonych. Ta mała penetracja rynku wynika z dwóch czynników: konieczności wykonywania wstrzyknięć oraz kosztu. Aby obejść przeszkodę w postaci konieczności wstrzyknięć, firma Intarcia opracowała małą pompę osmotyczną wielkości zapałki (pod nazwą ITCA 650), która po umieszczeniu tuż pod skórą podaje eksenatyd z powolną, stałą prędkością w czasie do roku. W 48-tygodniowym badaniu pompa ITCA 650 podająca eksenatyd w dawkach 20, 40, 60 lub 80 µg na dobę spowodowała zmniejszenie stężenia HbA_1C o odpowiednio 1,0, 1,0, 1,5 i 1,4%, a masa ciała zmniejszyła się o 6,0, 10,8, 7,7 i 7,9%.³⁶

Dulaglutyd jest analogiem GLP-1 do podawania raz na tydzień, połączonym z fragmentem Fc ludzkiego przeciwciała. W 52-tygodniowym badaniu stwierdzono, że dulaglutyd był bardziej skuteczny niż eksenatyd podawany dwa razy dziennie, sytagliptyna i metformina.^57,58 Semaglutyd jest agonistą receptora GLP-1 do podawania raz na tydzień ocenianym obecnie w próbach klinicznych III fazy, a wstępne wyniki wskazują, że powoduje on większy spadek stężenia HbA_1C niż liraglutyd w dawce 1,8 mg na dobę.⁵⁹

Długo działające inhibitory dipeptydylopeptydazy typu 4

Obecnie w Stanach Zjednoczonych i/lub Europie zarejestrowanych jest pięć inhibitorów dipeptydylopeptydazy typu 4 (DPP-4): sytagliptyna, saksagliptyna, alogliptyna, linagliptyna i wildagliptyna. Wszystkie z wyjątkiem wildagliptyny (podawanej dwa razy na dobę) są podawane raz na dobę i powodują utrzymujące się przez całą dobę zahamowanie aktywności DPP-4, enzymu rozkładającego GLP-1 i GIP. Inhibitor DPP-4 przeznaczony do podawania raz na tydzień, omarigliptyna (MK-3105, 25 mg), jest obecnie w fazie badań.⁶⁰ W 12-tygodniowym badaniu lek ten zmniejszył stężenie HbA_1C o 0,71% w porównaniu z efektem w grupie placebo.⁶¹

Leki zwiększające wydzielanie insuliny: TAK-875

Receptor wolnych kwasów tłuszczowych 1 (free fatty acid receptor 1, FFAR-1), nazywany również receptorem sprzężonym z białkiem G typu 40 (GPR-40), jest członkiem nadrodziny powierzchniowych receptorów komórkowych, który charakteryzuje się największą ekspresją w komórkach β trzustki. Przyłączenie ligandu (którym są średnio- i długołańcuchowe nienasycone kwasy tłuszczowe) do FFAR-1 aktywuje podjednostkę białka G z klasy Gq (Gαq) i powoduje hydrolizę jednego z fosfolipidów błonowych, bifosforanu fosfatydyloinozytolu, z wytworzeniem diacyloglicerolu i trifosforanu inozytolu. Aktywacja FFAR-1 przez kwasy tłuszczowe lub syntetyczne ligandy stymuluje wydzielanie insuliny, ale tylko w przypadku zwiększonego stężenia glukozy, a efekt ten następuje za pośrednictwem innego szlaku niż w przypadku innych glukozozależnych leków zwiększających wydzielanie insuliny, takich jak agoniści receptora GLP-1.⁶²

W 12-tygodniowej randomizowanej podwójnie zaślepionej próbie klinicznej II fazy, z grupami kontrolnymi otrzymującymi placebo i aktywny komparator, TAK-875 w dawkach od 50 do 200 mg na dobę spowodował zmniejszenie HbA_1C o 1,0-1,1% w porównaniu z 1,0% w grupie otrzymującej glimepiryd (w dawce 4 mg raz na dobę) oraz 0,1% w grupie placebo.⁶³ Częstość występowania hipoglikemii w grupach otrzymujących TAK-875 i placebo była podobne. TAK-875 spowodował istotne zwiększenie wskaźnika insulinogenności (ΔCP0-30/ΔG0-30, gdzie CP = peptyd C, G=glukoza), będącego parametrem czynności komórek β podczas OGTT, z kolei glimepiryd nie wpłynął na ten wskaźnik. Masa ciała zwiększyła się nieco podczas stosowania TAK-875 (o około 0,3 kg, w porównaniu ze wzrostem o około 1,0 kg w grupie glimepirydu). Mimo wykazania skuteczności klinicznej badania z TAK-875 zostały ostatnio przerwane z powodu obaw o hepatotoksyczność. W fazie badań przedklinicznych znajdują się jednak inni agoniści GPR-40.⁶⁴ Obiecujące wyniki uzyskano również w badaniach z niektórymi,^65-67 ale nie wszystkimi^68,69 agonistami GPR-119, zwiększającymi wydzielanie insuliny oraz inkretyn przez bezpośrednie działanie odpowiednio na komórki β oraz komórki enteroendokrynne typu K i L.

Inhibitory SGLT-2 i SGLT-1

FDA zarejestrowała ostatnio kanagliflozynę, inhibitor SGLT-2 wykazujący również pewne, ale klinicznie nieistotne działanie hamujące SGLT-1. W 52-tygodniowych próbach klinicznych wykazano, że kanagliflozyna była skuteczniejsza niż glimepiryd⁷⁰ i sytagliptyna.⁷¹