Dapagliflozyna jest wysoce selektywnym inhibitorem SGLT-2, który został dopuszczony do stosowania w Europie, a 8 stycznia 2014 roku uzyskał również rejestrację FDA. U chorych na cukrzycę typu 2 dapagliflozyna zwiększa wydalanie glukozy z moczem o około 70-80 g na dobę, co jest efektem podobnym do obserwowanego w przypadku kanagliflozyny.^72,73 Dapagliflozyna zmniejsza zwrotne wchłanianie glukozy w cewkach nerkowych, ale przede wszystkim zmniejsza próg nerkowy wydalania glukozy do około 40 mg/dl.⁷⁴ Podobnie jak kanagliflozyna, dapagliflozyna skutecznie zmniejsza zarówno stężenie glukozy w osoczu na czczo, jak i glikemię poposiłkową, co powoduje zmniejszenie stężenia HbA_1C o około 0,7-0,8% przy wartościach początkowych wynoszących około 8,0-8,2%.^73,75 Zmniejszenie średniego stężenia glukozy w osoczu w ciągu dnia spowodowało zwiększenie wrażliwości tkanek na insulinę o 25-30% i poprawę czynności komórek β o 90-100%⁷⁶ dzięki zmniejszeniu glukotoksyczności. Podobnie jak kanagliflozyna, dapagliflozyna jest równie skuteczna w cukrzycy typu 2 o niedawnym początku, jak i w długotrwałej cukrzycy,⁷⁷ a także u pacjentów z ciężką insulinoopornością i chorych z niedoborem insuliny, którzy są leczeni insuliną.⁷⁸ Dapagliflozynę można dodawać do dotychczasowego schematu leczenia u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych metforminą, pioglitazonem, inhibitorem DPP-4, pochodną sulfonylomocznika lub dowolną kombinacją tych leków.^73,75 Dapagliflozynę można również dodawać do insuliny u chorych na cukrzycę typu 2.⁷⁹

Ponieważ zwrotne wchłanianie sodu i glukozy w cewce bliższej jest powiązane ze sobą, wszystkie inhibitory SGLT-2, w tym dapagliflozyna, zmniejszają ciśnienie tętnicze o około 5-6/1-2 mm Hg z powodu niewielkiego efektu natriuretycznego. Utrata kalorii wydalanych w postaci glukozy z moczem (70-80 g × 4 kcal/g=280-320 kcal dziennie) wiąże się ze zmniejszeniem masy ciała o 2,5-3 kg po 12 miesiącach, a efekt zmniejszenia masy ciała utrzymuje się przez ponad 2 lata. Najczęstszym działaniem niepożądanym obserwowanym podczas stosowania dapagliflozyny i innych inhibitorów SGLT-2 jest zapalenie sromu i pochwy u kobiet oraz zapalenie żołędzi prącia głównie u nieobrzezanych mężczyzn.^73,75 Częstość występowania zakażeń dróg moczowych wśród chorych na cukrzycę typu 2 leczonych dapagliflozyną była nieco zwiększona w porównaniu z grupą placebo (4,3 vs 3,7%). Mogą również występować działania niepożądane związane ze zmniejszeniem objętości wewnątrznaczyniowej (zawroty głowy i spadek ciśnienia tętniczego), które są częstsze u pacjentów w podeszłym wieku oraz osób leczonych diuretykiem. Hipoglikemia podczas leczenia inhibitorami SGLT-2 zdarza się rzadko, chyba że leki te łączy się z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną. Ze względu na zmniejszenie skuteczności działania dapagliflozyna nie została zarejestrowana do stosowania u pacjentów z oszacowanym współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (GFR) <60 ml/min/1,73 m². Natomiast skuteczność kanagliflozyny jest nieco zmniejszona u pacjentów z oszacowanym GFR 45-60 ml/min/1,73 m², a u chorych z oszacowanym GFR <45 ml/min/1,73 m² nie zaaprobowano stosowania tego leku.

Empagliflozyna została oceniona przez FDA w pierwszym kwartale 2014 roku i ze względu na skuteczność podobną do skuteczności kanagliflozyny i dapagliflozyny oraz niewiele działań niepożądanych^80,81 FDA odstąpiła od przeglądu dokonywanego przez działający przy tej instytucji komitet doradczy ds. leków endokrynologicznych. Do innych inhibitorów SGLT-2 ocenianych obecnie w próbach klinicznych II i III fazy należą tofogliflozyna, ipragliflozyna, luseogliflozyna oraz ertugliflozyna.

Wszystkie powyższe inhibitory zwrotnego wchłaniania glukozy w nerkach wykazują dużą swoistość działania w stosunku do SGLT-2. Przyjmuje się powszechnie, że SGLT-1 jest odpowiedzialny za zwrotne wchłanianie tylko około 10% przefiltrowanego ładunku glukozy.⁸² W przewodzie pokarmowym przenośnikiem odpowiedzialnym za wchłanianie glukozy jest właśnie SGLT-1, a u osób z genetycznie uwarunkowanym niedoborem SGLT-1 rozwija się zespół zaburzeń wchłaniania glukozy i galaktozy, który wiąże się z biegunką. Co więcej, SGLT-1 jest tym przenośnikiem w komórkach L, który jest odpowiedzialny za uwalnianie GLP-1. Z powyższych przyczyn firmy farmaceutyczne nie wykazywały dotychczas chęci opracowania skojarzonego inhibitora SGLT-2/SGLT-1. Z niedawnych badań u myszy genetycznie pozbawionych SGLT-2 i SGLT-1 wynika jednak, że SGLT-1 jest odpowiedzialny za zwrotne wchłanianie znacznie większej części przefiltrowanego ładunku glukozy, niż sądzono w przeszłości.⁸³

Badania przeprowadzone u myszy otrzymujących niewchłaniający się inhibitor SGLT-1, LX 2761, wykazały zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu na czczo i glikemii poposiłkowej oraz zmniejszenie stężenia HbA_1C o 0,7% bez objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, bez wzrostu glukozurii, natomiast ze wzrostem stężenia krążącego GLP-1 oraz peptydu YY (PYY), hormonów hamujących łaknienie. Jeżeli chodzi o wzrost stężenia GLP-1, to zmniejszone wchłanianie glukozy w przewodzie pokarmowym powoduje, że do dystalnego odcinka jelita dociera więcej glukozy i krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (powstających w następstwie metabolizowania glukozy przez bakterie w przewodzie pokarmowym), które zwiększają wydzielanie GLP-1 i PYY przez komórki L.

U ludzi skojarzony inhibitor SGLT-1/SGLT-2, LX 4211, zwiększał wydalanie glukozy z moczem, opóźniał wchłanianie glukozy w przewodzie pokarmowym oraz zwiększał stężenie GLP-1 w krwioobiegu.^85,86 W 28-dniowym badaniu u chorych na cukrzycę typu 2 stwierdzono, że LX 4211 wywoływał niewielką glukozurię (mniejszą niż typowo obserwowana po zastosowaniu selektywnych inhibitorów SGLT-2), a mimo to zmniejszył stężenie glukozy w osoczu na czczo o 52-68 mg/dl, co wskazuje na istotny hamujący wpływ na wchłanianie glukozy w jelicie.⁸⁷ W 12-tygodniowym badaniu II fazy u 299 chorych na cukrzycę typu 2 leczonych metforminą w monoterapii LX 4211 (w dawce 400 mg) zmniejszył stężenie HbA_1C z 8,1% na początku obserwacji o 0,92%.⁸⁸ Te wyniki, mimo że wstępne, pozwalają sądzić, że skojarzone inhibitory SGLT-1/SGLT-2 mogą mieć przewagę nad selektywnymi inhibitorami SGLT-2.

Metformina o opóźnionym uwalnianiu

Metformina jest najczęściej przepisywanym doustnym lekiem przeciwcukrzycowym zarówno w Stanach Zjednoczonych, jak i na całym świecie, ale mechanizm jej działania pozostaje słabo poznany.⁸⁹ Biodostępność metforminy wynosi około 40-60%, ale lek ten jest wchłaniany głównie w początkowym odcinku jelita cienkiego. U szczurów z cukrzycą metformina powoduje ostre zmniejszenie stężenia glukozy we krwi po podaniu doustnym lub do żyły wrotnej, ale nie po podaniu do żyły obwodowej.⁹⁰ Stężenie metforminy w osoczu słabo koreluje z hipoglikemizującym działaniem tego leku. Metformina koncentruje się w komórkach końcowej części jelita cienkiego i wykazano, że zwiększa ona stężenie GLP-1 i PYY.⁹¹ W sumie te obserwacje pozwalają sądzić, że efekt hipoglikemizujący metforminy wynika przynajmniej częściowo z jej miejscowego (tj. przed wchłonięciem do krwioobiegu) działania na komórki enteroendokrynne typu L w jelicie cienkim, pobudzającego uwalnianie hormonów jelitowych.

Preparat metforminy o opóźnionym uwalnianiu New Met, który nie jest wchłaniany w początkowym odcinku jelita cienkiego, stosowano przez 5 dni u 20 zdrowych osób oraz 24 chorych na cukrzycę typu 2. Preparat New Met w dawce 500 mg dwa razy na dobę równie skutecznie zmniejszał stężenie glukozy w osoczu jak 2000 mg metforminy o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu, mimo że ilość metforminy w osoczu zmniejszyła się o 45-68%. Wszystkie preparaty metforminy powodowały podobny wzrost stężenia GLP-1 i PYY. W niedawno ukończonej 12-tygodniowej próbie klinicznej II fazy w celu ustalenia dawki leku porównano New Met (w dawkach 600, 800 i 1000 mg na dobę) z metforminą o przedłużonym uwalnianiu (1000 i 2000 mg na dobę) u 240 pacjentów.⁹² Preparat New Met w dawce 1000 mg dziennie spowodował większy o 50% spadek stężenia HbA_1C niż metformina o przedłużonym uwalnianiu w dawce 1000 mg dziennie, mimo że stężenie metforminy w osoczu było o 65% mniejsze. Te wyniki dowodzą, że preparat New Met, który działa na dystalną część jelita, skutecznie zmniejsza stężenie HbA_1C, a jednocześnie umożliwia minimalizację ekspozycji na metforminę. Mniejsze stężenie metforminy w osoczu mogłoby pozwolić na stosowanie preparatu New Met u chorych na cukrzycę i z upośledzoną czynnością nerek, a mniejsze rozmiary tabletki ułatwią opracowanie kombinacji dwóch i trzech leków przeciwcukrzycowych.

Leki uwrażliwiające na działanie insuliny

Jedynymi lekami uwrażliwiającymi na działanie insuliny, które stosuje się w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2, są tiazolidynediony, które zwiększają wrażliwość zarówno mięśni, jak i wątroby na insulinę.² Mimo że metformina jest często klasyfikowana jako lek uwrażliwiający na działanie insuliny, wykazaliśmy, że jeżeli nie dochodzi do zmniejszenia masy ciała, to metformina nie zwiększa zależnego od insuliny zużycia glukozy w mięśniach.⁹³ Duże zainteresowanie budzi więc opracowanie nowych leków uwrażliwiających na działanie insuliny, których stosowanie nie będzie się wiązało z przyrostem masy ciała ani retencją płynów.

Mitochondrialny cel działania tiazolidynedionów

Coraz więcej danych wskazuje, że działanie tiazolidynedionów polegające na uwrażliwianiu na działanie insuliny i zmniejszeniu stężenia glukozy można oddzielić od ich działania jako ligandów receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów typu γ (PPAR-γ).⁹⁴ Wykazano, że MSDC-0160 i MSDC-0602 zmniejszają insulinooporność w wielu tkankach, hamują glukoneogenezę i lipogenezę wątrobową, zmniejszają stężenie glukozy i insuliny w osoczu, a także zwiększają stężenie adiponektyny w osoczu zarówno u myszy typu dzikiego, jak i myszy genetycznie pozbawionych PPAR-γ.

Z obecnie prowadzonych badań wynika, że MSDC-0602 działa na uprzednio niescharakteryzowany kompleks mitochondrialny nazwany mitochondrialnym celem działania tiazolidynedionów (mTOT), zawierający dwa dobrze zakonserwowane białka mitochondrialne (Mpc1 i Mpc2), które, jak się wydaje, modulują wnikanie pirogronianu do mitochondriów i regulują jego utlenianie.⁹⁵ W 12-tygodniowej próbie klinicznej fazy IIb u 258 chorych na cukrzycę typu 2 stosowanie MSDC-0160 w dawkach 100 i 150 mg na dobę zmniejszało stężenie HbA_1C równie skutecznie jak pioglitazon (w dawce 45 mg dziennie), natomiast wiązało się z mniejszą retencją płynów i przyrostem masy ciała.⁹⁶ Firma opracowująca drugi związek modulujący mTOT ukończyła ostatnio próbę kliniczną fazy IIa u chorych na cukrzycę typu 2, uzyskując podobne wyniki.

Inhibitory kinazy dehydrogenazy pirogronianowej

Kompleks dehydrogenazy pirogronianowej, który katalizuje nieodwracalne utlenianie pirogronianu z wytworzeniem acetylo-CoA i dwutlenku węgla, jest głównym enzymem regulującym szybkość glikolizy tlenowej. Kompleks dehydrogenazy pirogronianowej jest aktywny w postaci defosforylowanej.⁹⁷ Istnieją cztery izoenzymy kinazy dehydrogenazy pirogronianowej (PDHK), których dystrybucja w organizmie jest swoista tkankowo. Hamowanie PDHK-4 w mięśniach zwiększa utlenianie pirogronianu w mięśniach i zmniejsza dowóz substratów do glukoneogenezy (mleczany i alanina) do wątroby, natomiast hamowanie PDHK-2 w wątrobie zmniejsza glukoneogenezę oraz nadmierną szybkość wytwarzania glukozy w wątrobie, która jest charakterystyczna dla cukrzycy typu 2. Wykazano, że dwa inhibitory PDHK, AZD 2545 i leelamina (dehydroabietylamina), skutecznie zmniejszały stężenie glukozy we krwi w modelach cukrzycy u gryzoni,⁹⁸ a w badaniach przedklinicznych uzyskano też obiecujące wyniki stosowania JTT-251 jako inhibitora PDHK w leczeniu cukrzycy typu 2.

Inhibitory białkowej fosfatazy tyrozynowej typu 1B

Działanie insuliny pobudzające metabolizm glukozy rozpoczyna się od fosforylacji trzech reszt tyrozynowych receptora insuliny.^2,99 Uruchamia to serię reakcji fosforylacji i defosforylacji, podczas których substrat receptora insuliny typu 1 (IRS-1) przemieszcza się do błony komórkowej, gdzie następuje fosforylacja jego sąsiadujących ze sobą reszt tyrozynowych.² Powoduje to aktywację kinazy fosfoinozytolu 3’ (kinazy Akt) oraz innych cząsteczek sygnałowych insuliny, co prowadzi do transportu glukozy do komórki, a następnie jej metabolizmu w komórce. Mutageneza dowolnej z trzech reszt tyrozynowych receptora insuliny upośledza jej działanie, a mutageneza wszystkich trzech reszt tyrozynowych jednocześnie powoduje, że receptor insuliny staje się nieaktywny.

Ponieważ u chorych na cukrzycę typu 2 fosforylacja reszt tyrozynowych receptora insuliny jest zmniejszona,^2,20 sensowne jest zwiększenie fosforylacji reszt tyrozynowych za pomocą inhibitorów białkowej fosfatazy tyrozynowej typu 1B (PTP-1B).^100,101 U myszy genetyczna ablacja PTP-1B powoduje zwiększenie insulinowrażliwości.¹⁰² Ukończono próbę kliniczną II fazy z użyciem ISI-113175, oligonukleotydu antysensownego będącego inhibitorem PTP-1B (100-200 mg we wstrzyknięciu raz na tydzień), u chorych na cukrzycę typu 2 otrzymujących stabilne, maksymalne dawki pochodnej sulfonylomocznika. Po 13 tygodniach w grupie otrzymującej dawkę 200 mg tygodniowo stwierdzono zmniejszenie średniej tygodniowej glikemii na czczo w samodzielnych oznaczeniach o 25 mg/dl (p=0,026 vs placebo) oraz zmniejszenie stężenia fruktozaminy w surowicy o 25 µmol/l (p=0,009 vs placebo). Stosowanie ISI-113175 wiązało się również z istotnym wzrostem stężenia adiponektyny o 65%.¹⁰³