Eksenatyd, inaczej eksendyna 4, jest dostępny w postaci preparatu krótko działającego, który wymaga podawania dwa razy na dobę, oraz dłużej działającego preparatu podawanego raz na tydzień. Najczęstszymi objawami niepożądanymi są nudności występujące u 40-50% pacjentów (chociaż wystąpiły one tylko u 9% uczestniczących w badaniu DURATION-6, w którym oceniano preparat eksenatydu przeznaczony do podawania raz na tydzień)⁴⁸ i będące przyczyną przerwania leczenia w mniej więcej 3-5% przypadków.^7,48 Nudności zależą zwykle od dawki i są bardziej nasilone na początku leczenia, a z czasem się zmniejszają. Zaleca się więc rozpoczynanie leczenia od najmniejszej dawki, którą następnie powoli zwiększa się w ciągu tygodni. Do innych częstych objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego należą biegunka (6%) i wymioty (4%).⁴⁸

Często podnoszonym problemem dotyczącym skuteczności eksenatydu jest powstawanie przeciwciał neutralizujących ten lek. Obecność tych przeciwciał w dużym mianie u niektórych pacjentów może ograniczać zdolność eksenatydu do zmniejszania stężenia glukozy we krwi. W takich przypadkach wykazano, że zamiana eksenatydu na innego agonistę receptora GLP-1, liraglutyd, poprawia kontrolę glikemii.^49,50

Ponieważ eksenatyd spowalnia opróżnianie żołądka, wchłanianie innych leków może zostać zaburzone. Dla uniknięcia tej interakcji doustne środki antykoncepcyjne i antybiotyki powinny być przyjmowane na godzinę przed podaniem eksenatydu.¹² Eksenatyd nie wywołuje hipoglikemii, ale może zwiększać działanie hipoglikemizujące innych leków, takich jak pochodne sulfonylomocznika. W celu zapobiegania hipoglikemii w takich sytuacjach zaleca się, aby w momencie rozpoczynania leczenia eksenatydem dawkę pochodnej sulfonylomocznika zredukować do najmniejszej możliwej. Później dawkę leku stymulującego wydzielanie insuliny można znowu zwiększyć.

Wyrażano obawy dotyczące związku między stosowaniem eksenatydu a zapaleniem trzustki. Pojawiły się one, kiedy FDA otrzymała doniesienia o pierwszych 30 przypadkach zapalenia trzustki wykrytych po wprowadzeniu go na rynek. U ponad 90% z tych pacjentów występowały jednak również inne czynniki ryzyka zapalenia trzustki.⁵¹ Od tamtego czasu zagadnienie to było oceniane w badaniach na różnych gryzoniach oraz w badaniach klinicznych u ludzi, ale nie udowodniono związku przyczynowo-skutkowego ani nie określono mechanizmu patofizjologicznego, który byłby odpowiedzialny za taki związek.^52,53 Mimo to najlepiej zrezygnować ze stosowania leków działających za pośrednictwem układu inkretyn u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie lub z istotnymi czynnikami ryzyka, takimi jak hipertriglicerydemia.⁷ Instrukcje dla pacjentów powinny również obejmować poradę, iż należy zwracać uwagę na występowanie nasilonego, utrzymującego się i niewyjaśnionego bólu brzucha.¹²

Eksenatyd jest eliminowany z osocza przez filtrację w kłębuszkach nerkowych i dlatego nie należy go stosować u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²). Istnieją również doniesienia na temat ostrej niewydolności nerek u pacjentów otrzymujących eksenatyd. U większości z nich występowała jednak również przewlekła choroba nerek lub jeden bądź więcej czynników ryzyka choroby nerek. Autorzy jednego z badań⁵⁴ doszli do wniosku, że czynnikiem predysponującym do niewydolności nerek była sama cukrzyca, a nie stosowanie eksenatydu u pacjentów. Na podstawie innego badania⁵⁵ można sądzić, że niewydolność nerek może występować w mechanizmie przednerkowym z powodu nudności, wymiotów, biegunki i jadłowstrętu.^7,12,55

Liraglutyd

Liraglutyd jest dłużej działającym agonistą receptora GLP-1, który wymaga podawania raz na dobę. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są nudności występujące u 10-21% pacjentów. Rzadziej obserwuje się biegunkę (13%) i wymioty (11% pacjentów).⁴⁸ Tolerancję można zwiększyć przez powolne zwiększanie dawki leku. Zmniejszenie dawki do ostatniej, która była jeszcze tolerowana przez pacjenta, również może się przyczynić do ograniczenia tych objawów niepożądanych.⁵⁰ Istnieją także doniesienia na temat przypadków zapalenia trzustki podczas stosowania liraglutydu.^56,57

Główne obawy w odniesieniu do tego leku wywołuje możliwość występowania raka rdzeniastego tarczycy. U szczurów i innych gryzoni wykazano, że liraglutyd pobudza wydzielanie kalcytoniny i zwiększa częstość występowania hiperplazji komórek C, a w rezultacie również raka rdzeniastego tarczycy.⁵⁸ Należy w związku z tym odnotować, że ludzkie komórki C mają istotnie mniej receptorów GLP-1 niż komórki C u gryzoni, a w przeprowadzonych badaniach nie wykazano takich samych zmian u małp, które są bliżej spokrewnione z ludźmi.⁵⁸ Chociaż nie wykazano jednoznacznie zależności między rakiem rdzeniastym tarczycy a liraglutydem, zaleca się, aby nie stosować tego leku u pacjentów z osobniczym lub rodzinnym wywiadem raka rdzeniastego tarczycy bądź zespołu wielogruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2. Obecnie nie zaleca się przesiewowej diagnostyki w kierunku raka rdzeniastego tarczycy przed rozpoczęciem leczenia liraglutydem.^7,12,52,53

Inhibitory dipeptydylopeptydazy typu 4

Peptyd glukagonopodobny typu 1 jest rozkładany na drodze proteolizy przez dipeptydylopeptydazę typu 4 (DPP-4). Inhibitory DPP-4 hamują więc rozkład endogennie wytwarzanych GLP-1 i GIP, co powoduje dwukrotny wzrost ich stężenia i wydłużenie czasu działania. Do inhibitorów DPP-4 stosowanych powszechnie w Stanach Zjednoczonych należą sytagliptyna, saksagliptyna oraz linagliptyna.

W przeciwieństwie do agonistów receptora GLP-1 inhibitory DPP-4 nie wywołują nudności, wymiotów ani spadku masy ciała. Wynika to prawdopodobnie z tego, że wywołują one mniej istotny wzrost aktywności GLP-1 w porównaniu z antagonistami receptora GLP-1. Mimo że hipoglikemia nie jest problemem u pacjentów otrzymujących inhibitory DPP-4 w monoterapii, może ona występować, kiedy inhibitor DPP-4 stosuje się w połączeniu z innymi lekami. Także i w tym przypadku można zapobiegać hipoglikemii, rozpoczynając podawanie insuliny lub innego leku zwiększającego wydzielanie insuliny od mniejszych dawek.

Chociaż po wprowadzeniu inhibitorów DPP-4 na rynek pojawiły się doniesienia o przypadkach zapalenia trzustki podczas ich stosowania, podobnie jak w przypadku eksenatydu nie wykazano zależności przyczynowo-skutkowej ani nie poznano mechanizmu tego działania.^52,53 Mimo to wydaje się rozsądne, aby nie przepisywać leków z tej grupy pacjentom z zapaleniem trzustki w wywiadzie, a także doradzać chorym, aby podczas leczenia zwracali uwagę na występowanie objawów brzusznych.

Głównymi działaniami niepożądanymi inhibitorów DPP-4 są skłonność do zakażeń górnych dróg oddechowych lub zapalenia błony śluzowej nosa i gardła oraz bóle głowy. Leki te są wydalane przez nerki i w związku z tym muszą być stosowane ostrożnie u pacjentów z chorobami nerek. U pacjentów z zaawansowaną chorobą nerek (w stadium 3 lub wyższym) zaleca się mniejsze dawki.

Stosowanie sytagliptyny wiąże się z istotnymi reakcjami alergicznymi, takimi jak obrzęk naczynioruchowy, anafilaksja oraz stany przebiegające ze złuszczaniem się skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona.⁵⁹ Patogeneza tych reakcji jest nieznana, chociaż mogą one być związane z ekspresją DPP-4 w subpopulacjach limfocytów T CD4 i CD8, limfocytów B oraz komórek NK.⁵⁹ Wykazano, że saksagliptyna sprzyja występowaniu zakażeń dróg moczowych, a także niektórych reakcji nadwrażliwości.¹² Kiedy saksagliptynę stosuje się razem z tiazolidynedionami, mogą występować obrzęki obwodowe.⁶⁰ Ponieważ saksagliptyna jest metabolizowana przez kompleks 3A4/5 cytochromu P450, silne inhibitory lub induktory tego układu mogą wpływać na jej farmakokinetykę. W przypadku stosowania razem z inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol, dawkę saksagliptyny należy zmniejszyć do 2,5 mg na dobę.

Inhibitory α-glukozydazy

Leki z tej grupy hamują kompetycyjnie α-glukozydazy w rąbku szczoteczkowym nabłonka jelitowego, hamując w ten sposób końcowy etap trawienia węglowodanów. Opóźnia to wchłanianie węglowodanów, osłabiając poposiłkowy szczyt glikemii i zapewniając czas na wydzielenie odpowiedniej ilości insuliny.

Najczęstszym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem inhibitorów α-glukozydazy jest zwiększenie ilości gazów jelitowych wytwarzanych przez florę bakteryjną z niestrawionych węglowodanów docierających do jelita grubego. Objaw ten występuje u około 20-30% pacjentów. Mogą również występować inne objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak biegunka (u 3%), wzdęcie, powiększenie obwodu brzucha oraz burczenie w brzuchu. W celu poprawy tolerancji leczenie należy zaczynać od małej dawki podawanej raz na dobę, którą następnie powoli się zwiększa. Objawy czasami słabną w trakcie dalszego leczenia i po zastosowaniu odpowiednich modyfikacji żywieniowych, takich jak minimalizacja spożycia sacharozy i stosowanie diety o dużej zawartości węglowodanów złożonych. Przeprowadzone badania wykazały, że te objawy są zależne od dawki, rozwiązaniem może być zatem też zmniejszenie dawki leku. Należy zauważyć, że podczas stosowania inhibitorów α-glukozydazy nie występuje nietolerancja laktozy, ponieważ laktaza jest β-galaktozydazą, leki z tej grupy nie wpływają zatem na jej aktywność.^{7,12,32,61,62}

Nie wykazano, aby akarboza stosowana w monoterapii wywoływała hipoglikemię. Lek ten może jednak zwiększać ryzyko hipoglikemii, jeżeli stosuje się go razem z insuliną lub pochodnymi sulfonylomocznika. W takich przypadkach podanie sacharozy, czyli cukru spożywczego, nie będzie skutecznym leczeniem hipoglikemii i konieczne jest podanie glukozy. W niektórych badaniach wykazano, że akarboza wywołuje dysfunkcję wątroby, zwłaszcza w dawkach przekraczających 300 mg na dobę, chociaż zdarza się to niezbyt często.^63,64 Ta dysfunkcja wątroby jest na ogół bezobjawowa i odwracalna po przerwaniu podawania leku. Do czynników predysponujących należą płeć żeńska, otyłość, rasa (Afroamerykanie) oraz czas trwania cukrzycy powyżej 5 lat. Rozsądnie byłoby, aby na początku leczenia oraz okresowo później wykonywać badania czynności wątroby. W niektórych badaniach zaobserwowano niedokrwistość i uważa się, że wynika ona z zaburzeń wchłaniania żelaza, które prowadzą do niedoboru tego pierwiastka w organizmie.^12,32,62-65 Miglitol jest wydalany w postaci niezmienionej przez nerki i w związku z tym nie powinien być stosowany w niewydolności nerek.^12,18,66

Pramlintyd

Pramlintyd jest syntetycznym analogiem ludzkiej amyliny, czyli polipeptydu amyloidu wysp trzustkowych. Amylina jest hormonem neuroendokrynnym wydzielanym razem z insuliną przez komórki β wysp trzustki. Mechanizm jej działania obejmuje zmniejszenie wydzielania glukagonu, osłabienie łaknienia oraz opóźnienie opróżniania żołądka.